2013 Fiscal Year Research-status Report
食事に起因する酸化ストレスによる生活習慣病発症の機序の解明
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25461372
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | The Institute for Adult Diseases Asahi Life Foundation |
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Principal Investigator |
櫛山 曉史 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 准教授 (30435820)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 生活習慣病 / 尿酸 / キサンチンオキシダーゼ |
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| Research Abstract |
食事の成分、特に砂糖・脂質は生活習慣病の発症に極めて関連が強いが、これらは尿酸代謝の律速酵素であるキサンチンオキシダーゼ（XOR）の活性に深く関連し、XOR活性により尿酸が産生される際に活性酸素種（ROS）を生じる。これまで我々は、動脈硬化巣マクロファージにXORが存在することと、XORの活性が動脈硬化の進展に関与することを突き止めた。
本研究は、組織特異的XOR過剰発現/抑制マウスを作出し、様々な生活習慣病誘発のための負荷食やモデルマウスとのかけあわせを行うことで、食事の内容によってXORがどのように活性化されるか、また、その際にどの組織・細胞のXOR活性由来のROSが、生活習慣病発症の原因や進展の原因となるかを解明することを目指すものである。
当初の予定では、組織特異的にXORの過剰発現または抑制するマウスを作出する予定であった。第6染色体のROSA26 locusにCAG-PGK-Neo-XORcDNA配列を挿入する過剰発現マウスを作出する計画は十分進行していないが、XORfl/flマウスを入手できたため、本マウスを用いて、組織特異的プロモーター（Alb、Lyz、Tie2）-Cre配列をもつマウスとの交配を行うことで、組織特異的XORKOマウスを作出し始めている。
これら遺伝子改変マウスに対し、高フルクトース・高脂肪食負荷を行い、ROS産生や組織障害についての検討を開始している。
なお、この実験に先立って、XOR阻害剤を用いて高フルクトース食による組織障害、特に肝障害の抑制が行えることを突き止めた。また、マクロファージXORの酸化ストレスがフルクトースと関連することも明らかにしつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
組織特異的XOR欠損マウスの作出に予定よりも時間を要している。ただし、すでにマウスが完成してきており、来年度には期待した成果が出ると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝・脂肪・マクロファージおよび血管内皮特異的XORKOマウスを作出し、食事によって誘導されるROS、特にXORに産生されるROSによる組織障害がどの細胞に由来するかを明らかにしていく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
組織特異的XORTgマウスの作出に遅れが生じ、予定していた各種実験が次年度にまわることとなった。
また、XORKDマウス作成予定であったが、XORfl/flマウスが入手できる見込みとなったため、一部計画を変更し、26年度以降に行う予定だった実験を一部先行して行い、本年度予定の実験を次年度以降に回すこととなった。26年度以降の実験のうち比較的コストの低いものを中心に行ったため、研究期間中の資金配分に差異が生じた。
組織特異的XORKOマウスが得られたので、本年は標的細胞およびそれ以外の細胞における脂肪蓄積（脂肪肝など）、炎症、酸化ストレスを検討する。例えば肝では、肝内のF4/80陽性細胞数、肝脂肪蓄積の定量化を行う。また肝内の酸化ストレス（8OHdG）、繊維化（SiriusRed）、血清中の酸化ストレスマーカー、炎症（TNFα、IL-6）などを定量する。また血清中の炎症性サイトカイン、脂質、尿酸についても定量する。
またTgマウスに関しては本年度の作出を目指す。
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[Journal Article] Twenty-year trend of increasing obesity in young patients with poorly controlled type 2 diabetes at first diagnosis in urban Japan.2013
Author(s)
Kushiyama A, Yoshida Y, Kikuchi T, Suzawa N, Yamamoto M, Tanaka K, Okayasu M, Tahara T, Takao T, Onishi Y, Kawazu S.
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 4
Pages: 540-545
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development.2013
Author(s)
Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 33
Pages: 1986-1993
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lactobacillus casei strain Shirota protects against nonalcoholic steatohepatitis development in a rodent model.2013
Author(s)
Okubo H, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nakatsu Y, Fukushima T, Matsunaga Y, Kamata H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Iwashita M, Nishimura F, Asano T.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
Volume: 305
Pages: G911-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The inflammation-lipocalin 2 axis may contribute to the development of chronic kidney disease.2013
Author(s)
Hashikata A, Yamashita A, Suzuki S, Nagayasu S, Shinjo T, Taniguchi A, Fukushima M, Nakai Y, Nin K, Watanabe N, Asano T, Abiko Y, Kushiyama A, Nagasaka S, Nishimura F.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 29
Pages: 611-618
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Par14 protein associates with insulin receptor substrate 1 (IRS-1), thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions.2013
Author(s)
Zhang J, Nakatsu Y, Shinjo T, Guo Y, Sakoda H, Yamamotoya T, Otani Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Iwashita M, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 288
Pages: 20692-20701
DOI
Peer Reviewed
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