食事に起因する酸化ストレスによる生活習慣病発症の機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461372
• Research Institution: The Institute for Adult Diseases Asahi Life Foundation
• Principal Investigator: 櫛山 曉史 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授 (30435820)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 生活習慣病 / 尿酸 / キサンチンオキシダーゼ

Outline of Annual Research Achievements

食事の成分、特に砂糖・脂質は生活習慣病の発症に極めて関連が強いが、これらは尿酸代謝の律速酵素であるキサンチンオキシダーゼ（XOR）の活性に深く関連し、XOR活性により尿酸が産生される際に活性酸素種（ROS）を生じる。これまで我々は、動脈硬化巣マクロファージにXORが存在することと、XORの活性が動脈硬化の進展に関与することを突き止めた。
本研究は、組織特異的XOR過剰発現/抑制マウスを作出し、様々な生活習慣病誘発のための負荷食やモデルマウスとのかけあわせを行うことで、食事の内容によってXORがどのように活性化されるか、また、その際にどの組織・細胞のXOR活性由来のROSが、生活習慣病発症の原因や進展の原因となるかを解明することを目指すものである。
前年度より継続して肝・マクロファージおよび血管内皮特異的XORKOマウスに高フルクトース・高脂肪食負荷を行い、食事によって誘導されるROS、特にXORに産生されるROSによる組織障害の観察を行った。
さらに上記の系統の中からマクロファージ特異的XORKOマウスのマクロファージにおける炎症、酸化ストレスに関する生理学的解析を行った。さらにフルクトース負荷によってマクロファージにおける炎症反応の進行性を観察した。

Research Products

• [Journal Article] C-Peptide Level in Fasting Plasma and Pooled Urine Predicts HbA1c after Hospitalization in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2016)
  • Author(s): Sonoda R, Tanaka K, Kikuchi T, Onishi Y, Takao T, Tahara T, Yoshida Y, Suzawa N, Kawazu S, Iwamoto Y, Kushiyama A.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11 Pages: e0147303.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0147303.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • Author(s): Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • Journal Title: Science Report Volume: 6 Pages: 20157.
  • DOI: doi: 10.1038/srep20157.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. (2015)
  • Author(s): Qiang S, Nakatsu Y, Seno Y, Fujishiro M, Sakoda H, Kushiyama A, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • Journal Title: Diabetol Metab Syndr. Volume: 7 Pages: 104
  • DOI: doi: 10.1186/s13098-015-0102-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 negatively regulates AMP-activated protein kinase (AMPK) by associating with the CBS domain in the γ subunit. (2015)
  • Author(s): Nakatsu Y, Iwashita M, Sakoda H, Ono H, Nagata K, Matsunaga Y, Fukushima T, Fujishiro M,Kushiyama A, Kamata H, Takahashi S, Katagiri H, Honda H, Kiyonari H, Uchida T, Asano T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 24255-24266
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.658559.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 2015 Pages: 125380
  • DOI: doi: 10.1155/2015/125380.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-fat diet feeding significantly attenuates anagliptin-induced regeneration of islets of Langerhans in streptozotocin-induced diabetic mice. (2015)
  • Author(s): Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Diabetol Metab Syndr. Volume: 7 Pages: 50
  • DOI: doi: 10.1186/s13098-015-0047-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • Author(s): Sano T, Iwashita M, Nagayasu S, Yamashita A, Shinjo T, Hashikata A, Asano T, Kushiyama A, Ishimaru N, Takahama Y, Nishimura F.
  • Journal Title: Obesity(Silver Spring). Volume: 23 Pages: 1460-1471
  • DOI: doi: 10.1002/oby.21127.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • Author(s): Kanaoka R, Kushiyama A, Seno Y, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Tsuchiya Y, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kamata H, Matsubara A, Asano T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0127467
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0127467
  • Open Access
• [Journal Article] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • Author(s): Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 309 Pages: E214-223
  • DOI: doi: 10.1152/ajpendo.00553.2014.
• [Journal Article] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Katasako A, Mori K, Matsunaga Y, Fukushima T, Kanaoka R, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Volume: 309 Pages: G42-51
  • DOI: doi: 10.1152/ajpgi.00443.2014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • Author(s): Tanaka K, Hara S, Hattori M, Sakai K, Onishi Y, Yoshida Y, Kawazu S, Kushiyama A.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: 6 Pages: 98-104
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12243.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Novel insights into anti-diabetic effects of sex hormone binding globulin (SHBG): anti-inflammatory actions on both adipocytes and macrophages (2015)
  • Author(s): H Yamazaki, A Kushiyama, H Sakoda, M Fujishiro, T Asano
  • Organizer: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • Place of Presentation: 京都府
  • Year and Date: 2015-10-25 – 2015-10-29
• [Presentation] Extrahepatic xanthine oxidoreductase as a therapeutic target for diabetes mellitus and its complications (2015)
  • Author(s): A Kushiyama, T Kikuchi, H Yamazaki, H Sakoda, Y Iwamoto, T Asano
  • Organizer: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • Place of Presentation: 京都府
  • Year and Date: 2015-10-25 – 2015-10-29
• [Presentation] フルクトースの誘導する炎症におけるマクロファージ由来キサンチン酸化還元酵素の役割 (2015)
  • Author(s): 櫛山 暁史
  • Organizer: 第6回Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: 兵庫県
  • Year and Date: 2015-09-04 – 2015-09-05
• [Presentation] 尿酸代謝と粥状動脈硬化 ・高すぎる尿酸値と低すぎる尿酸値の動脈硬化リスク (2015)
  • Author(s): 櫛山 暁史
  • Organizer: 第47回 動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮城県仙台市
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-09
• [Presentation] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2015)
  • Author(s): 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、岩本安彦、浅野知一郎
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 山口県
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Book] 『ここまで明らかになった！尿酸代謝ワールドと高尿酸血症の病態解明～診療と医学の最前線～』(動脈硬化（尿酸と血管リモデリング）の形成と進展 アテローム性動脈硬化) (2015)
  • Author(s): 櫛山暁史
  • Total Pages: 全体の内の8ページ（80-87）
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 朝日生命成人病研究所 研究所部門
  • URL: http://www.asahi-life.or.jp/laboratory/index.html
• [Remarks] Facebook 朝日生命成人病研究所
  • URL: https://www.facebook.com/%E6%9C%9D%E6%97%A5%E7%94%9F%E5%91%BD%E6%88%90%E4%BA%BA%E7%97%85%E7%A0%94%E7%A9%B6%E6%89%80-271848716217450/