2013 Fiscal Year Research-status Report
リンパ球造血異常の解析からの骨髄増殖性腫瘍の病態解明へのアプローチ
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25461413
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
片山 直之 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20185812)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 骨髄増殖性腫瘍 / リンパ球造血造血 |
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| Research Abstract |
我々の確立したヒトリンパ球造血を検討する方法を用いて、未熟な造血前駆細胞よりT前駆細胞の誘導についての研究の成果を論文として公表できた。具体的には、造血幹細胞を含む未熟なヒト造血前駆細胞をstem cell factor、flt3リガンド、thrombopoietinを添加してヒト骨髄由来のストローマ細胞上で培養し、その後NotchリガンドDelta-1とDelta-4の存在下で培養すると、効率的にT前駆細胞が産生されることが示され、interleukin-3が前半の培養では抑制的に機能することが明らかとなった。健常人のリンパ球造血については、そのメカニズムについてより詳細に、継続して検討している。また、臨床検体についてもその保存を継続している。また、単一細胞レベルで遺伝子の発現を検討できる機器の使用については、訓練を修了し、運用可能な状況である。
付随研究として行っている継続中であった膵星細胞の細胞起源の研究であるが、障害時の膵星細胞も障害時の肝星細胞と同様に少なくとも一部の前駆細胞は造血幹細胞に由来する末梢血単球であることを明らかにし、単球が膵臓へ侵入するメカニズムにはケモカインであるMCP-1とその受容体であるCCR2が関与していることを示し、論文として公表した。造血器疾患に伴う侵襲性真菌症に対する我々のRT-PCRを用いた遺伝子診断は感度と特異性が高く、臨床的に有用であることを示した。三重大学の野阪哲哉教授との共同研究では、マウスの実験系を用いて、MLL-ENL融合遺伝子は正常の造血幹細胞の自己複製能を高めることで白血病発症に関与し、その一部はPlzfの発現増加によるものであることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
正常の造血幹細胞からのリンパ球造血についての研究は、継続して推進してきているが、骨髄増殖性腫瘍のリンパ球造血の検討が十分に進行していない状況である。その原因としては、これまで継続してきたヒトの正常造血幹細胞からのリンパ球造血の研究のなかで、造血幹細胞からT前駆細胞への分化についての研究をさらに進展させ、それらの成果を仕上げて公表したこと、付随研究として行ってきていた膵星細胞の起源とその前駆細胞の膵臓への移動メカニズムに関する研究の完成と公表というプロジェクトの最終段階に時間を労したこと、症例報告を含む造血器疾患に伴った感染症を中心とした臨床に関する論文の作成を行ってきたことなどが上げられる。正常の造血幹細胞からのリンパ球造血については、さらに詳細な制御機構に関する検討を加えており、骨髄増殖性腫瘍についての研究を今後進めるにあたり、有用で参考にできる実験データが得られつつあると考えている。単一細胞レベルでの遺伝子発現の解析を計画しているが、そのための機器が年度の1/4後半に設置されたこともあり、使用にあたっての講習を終えたところである。このような状況であるため、研究計画の遂行がやや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨髄増殖性腫瘍である慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症のリンパ球造血の検討が推進できるよう、努力をしていく。正常のヒト造血幹細胞からのT細胞とB細胞の造血制御メカニズム、すなわち、造血幹細胞からT細胞とB細胞への細胞の未分化な段階での運命決定の過程を、ストローマ細胞を用いて引き続き検討し、得られた知見を骨髄増殖性腫瘍の解析に活用していくことで、研究の質の向上および今後の方向性にも繋がる研究成果を得ることを目指す。また、本研究施設に単一細胞での多数の遺伝子発現を検討することができる機器の納入が行われたため、造血幹細胞からT細胞とB細胞への運命決定におけるより詳細な遺伝子発現の推移の解析が可能になったことから、これらを本研究課題に活用していく。解析する遺伝子には、慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL1、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症などの骨髄増殖性腫瘍におけるJAK2変異、calreticulin (CALR)の変異といった変異遺伝子の解析も含めていきたい。
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[Journal Article] Splenectomy increases the number of circulating hematopoietic stem/progenitor cells in patients with hepatitis C virus-associated liver cirrhosis2014
Author(s)
Masuya M, Shiraki K, Sugimoto K, Yamamoto N, Yoneda M, Kanayama K, Nishikawa K, Ino K, Tawara I, Ohishi K, Sakurai H, Usui M, Shiraishi T, Isaji S, Takei Y, Katayama N
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 44
Pages: E376-E385
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Elevated fibrin-related markers in patients with malignant diseases frequently associated with disseminated intravascular coagulation and venous thromboembolism2014
Author(s)
Yamashita Y, Wada H, Nomura H, Mizuno T, Saito K, Yamada N, Asanuma K, Usui M, Kamimoto Y, Matsumoto T, Ohishi K, Katayama N
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Journal Title
Intern Med
Volume: 53
Pages: 413-419
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical utility of a panfungal polymerase chain reaction assay for invasive fungal diseases in patients with haematologic disorders2013
Author(s)
Sugawara Y, Nakase K, Nakamura A, Ohishi K, Sugimoto Y, Fujieda A, Monma F, Suzuki K, Masuya M, Matsushima Y, Wada H, Nobori T, Katayama N
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Journal Title
Eur J Haematol
Volume: 90
Pages: 331-339
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Manipulation of human early T lymphopoiesis by coculture on human bone marrow stromal cells: Potential utility for adoptive immunotherapy2013
Author(s)
Liu B, Ohishi K, Orito Y, Nakamori Y, Nishikawa H, Ino K, Suzuki K, Matsumoto T, Masuya M, Hamada H, Mineno J, Ono R, Nosaka T, Shiku H, Katayama N
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Journal Title
Exp Hematol
Volume: 41
Pages: 367-376
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long-term hematopoietic stem cells2013
Author(s)
Ono R, Masuya M, Nakajima H, Enomoto Y, Miyata E, Nakamura A, Ishii S, Suzuki K, Shibata-Minoshima F, Katayama N, Kitamura T, Nosaka T
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Journal Title
Blood
Volume: 122
Pages: 1271-1283
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Novel somatic HIF2A mutation in paraganglioma with polycythemia2013
Author(s)
Hirayama J, Toyoda H, Sugimoto Y, Ohishi K, Takekoshi K, Otake K, Inoue M, Uchida K, Nakanishi K, Iwasa T, Iwamoto S, Deguchi T, Hirayama M, Hori H, Azuma E, Kusunoki M, Katayama N, Komada Y
Organizer
第75回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
札幌
Year and Date
20131011-20131013
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