2015 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄系細胞の分化と遺伝子発現におけるC/EBPαとGABPのクロストークの解明
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25461462
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
下川 敏文 日本大学, 医学部, 助教 (10339327)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | C/EBPα / 酵母ツーハイブリッド法 / 血球分化 / 好中球 / タンパク質–タンパク質相互作用 / bZIP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では，好中球・好塩基球分化ならびに急性骨髄性白血病（AML）に密接な関連があるC/EBPαのタンパク質間相互作用，特に申請者らが見出したGABPとの相互作用が，骨髄系細胞特異的な遺伝子発現において，さらには骨髄系細胞分化において，どのような重みをもって，どのような分子機構により機能しているのかを研究した．
１．C/EBPαのC末端領域は，新規機能ドメインとして好中球分化に機能する：骨髄系細胞株K562の顆粒球分化モデルを用いて，GABPと相互作用するC/EBPαのC末端領域を欠損させた変異体が各種好中球分化マーカーの発現誘導能を欠損し，また細胞増殖抑制能も欠損することを明らかにした．これらの知見は，新規C末端機能ドメインが好中球分化ならびにAMLの新たな分子機構に関与することを示唆するものであり，BBA誌にて発表した．
２．C/EBPαのC末端新規機能ドメインの細分化：GABPとの会合能を損なうことなしに，GABPと共同して相乗的に転写を活性できないC/EBPαのC末端機能領域変異体（CEα-P346A）が，好中球分化において一部の分化マーカーを誘導できないことを明らかにした．C/EBPαの役割の中で，GABPとの機能的相互作用が関与する，あるいは関与しない調節遺伝子や分化の素過程とその分子機構が明らかになれば，C/EBPαの特定の機能に限定した人為的制御への展開が期待できる．
３．C/EBPαのC末端機能ドメインの新規インターラクターの同定：酵母ツーハイブリッド法を用いて，C/EBPαのC末端機能ドメインの新規インターラクターを複数同定した．この中には，ヒストン修飾を介したクロマチン修飾を通じて遺伝子発現を抑制するポリコーム群タンパク質も含まれ，本研究成果が好中球・好塩基球分化ならびにAMLのエピジェネティック制御の新たな理解に繋がることが期待される．
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