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2014 Fiscal Year Research-status Report

T細胞受容体再構成異常が基盤とした発がん機構の解析

Research Project

Project/Area Number 25461580
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

高木 正稔  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (10406267)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords毛細血管拡張性運動失調症 / T細胞受容体 / 染色体転座
Outline of Annual Research Achievements

ATM欠損マウスのを用いたin vivoの解析、OP9-DLL1細胞を使用した、in vitroでの野生型、ATM欠損マウスの造血幹細胞分化誘導実験を行った。従来ATM欠損細胞は胸腺でのT細胞分化においてDP期でのT細胞受容体α鎖再構成に異常があるとされてきた。今回、われわれの研究から、DP期のみならず、より早期のDN期での細胞分化が障害されていることが明らかになった。これはT細胞受容体δ再構成の停滞に起因している子明らかとなった。AT患者の末梢血で観察されるT細胞受容体α鎖を含んだ染色体転座は、従来から考えられていたT細胞受容体α鎖再構成の障害のみならず、DN期で起こるT細胞受容体δ鎖の再構成の失敗に起因し、ここでの染色体断裂が残存したまま細胞増殖することにより、T細胞受容体β鎖の再構成の際に染色体転座につながると考えられた。こういったT細胞の分化障害が腫瘍化にどのように寄与するか、慢性骨髄性白血病モデルマウスであるp210BCR/ABLトランスジェニックマウスとATM欠損マウスを交配し、白血病の急性転化がATMがヘテロに欠損することによって加速されることが明らかとなった。このことはATMのハプロの機能不全で発がん感受性が規定されていることが示唆され、毛細血管拡張性運動失調症保因者に疫学的に観察される、高発がん性を生物学的に裏付けることができた。本研究からん抑制分子としてのATMの機能と一般に存在するATMの遺伝的多型を持つ人、および発がん感受性との関連を明らかにする糸口となると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申さ血管拡張性運動失調症における染色体転座の一つの機構を明らかにし、腫瘍化との関連を説明できた。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で一定の成果を挙げられた、これら研究から派生的得られたいくつかのデータがあり、今後、新たな研究へ展開できる可能性が考えられた、これらデータの解析を進め新たな研究テーマの書いたにつなげていく。

Causes of Carryover

細胞培養実験が中心となり、マウスを用いた実験が計画より遅れいているため、動物実験にかかわる費用が、あまりかからなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

前年度より引き続いて行われる動物実験に充当する。

  • Research Products

    (2 results)

All 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Hematopoietic myeloid cell differentiation diminishes nucleotide excision repair2014

    • Author(s)
      Aoki, Y. Sato, A. Mizutani, S. Takagi, M.
    • Journal Title

      Int J Hematol

      Volume: 100 Pages: 260-5

    • DOI

      10.1007/s12185-014-1625-8

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ATMによる腫瘍化制御2014

    • Author(s)
      高木正稔
    • Organizer
      日本放射線影響学会第57回大会
    • Place of Presentation
      かごしま県民交流センター(鹿児島・鹿児島)
    • Year and Date
      2014-10-01 – 2014-10-03

URL: 

Published: 2016-05-27  

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