IL-22によるヒト表皮角化細胞の分化の制御についての検討

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461697
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 藤山 幹子 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60263935)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: IL-22 / 表皮角化細胞 / 乾癬 / アトピー性皮膚炎 / 分化

Outline of Annual Research Achievements

Th17サイトカインのIL-22は、炎症性皮膚疾患のアトピー性皮膚炎と尋常性乾癬の両者において重要であると考えられている。IL-22は表皮角化細胞に分化異常を誘導するサイトカインであるが、両疾患でみられる分化異常は異なっている。同じサイトカインが、このような結果の相違を引き起こす理由のひとつに、IL-22に対する表皮角化細胞の反応性の相違が想定され、IL-22レセプターの発現量の違い、他のサイトカインの影響下での細胞内シグナルの変化の２つを考えた。
IL-22レセプターは、IL-22R1とIL-10R2の複合体であり、乾癬においてIL-22R1の発現は亢進し、アトピー性皮膚炎ではむしろ抑制されている。IL-22により、表皮角化細胞の分化に関わるフィラグリンのmRNAの発現は抑制されるが、この抑制にはIL-22R１の発現量は影響されないことを平成26年までに明らかにした。
以前、われわれのグループにおいて、一部の分化マーカーの発現とPI3Kの活性化状態に関連があることを報告している。そこで、PI3Kの活性化を抑制する、あるいは活性化させる蛋白をアデノウイルスベクターにより強発現させ、フィラグリンの発現の変動を観察した。その結果、PI3Kの活性化がフィラグリンの発現を抑制することが示された。そこで、PI3Kの活性化の指標となるAKTのリン酸化が、IL-22により誘導されるかを検討した。その結果、IL-22刺激は遅発性ではあるがAKTのリン酸化を誘導し、PI3Kの活性化を生じる可能性を示唆した。続いて、PI3Kの活性化をinhibitorにより抑制しフィラグリンの発現の変化を検討したが、IL-22によるフィラグリンの発現抑制は解除されなかった。
以上のように、IL-22によるフィラグリンの産生抑制は、IL-22R１の発現量には影響されないこと、IL-22により誘導される細胞内シグナルのうちPI3K以外の経路に制御されることが明らかとなった。