統合失調症罹患同胞対・両親の全エクソン解析に基づく稀なリスク変異の同定

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 渡部 雄一郎 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (90401744)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 統合失調症

Research Abstract

1) 統合失調症罹患同胞対・両親の全エクソン解析、2) 発端者・両親トリオのリスク遺伝子リシークエンス、3) 大規模症例・対照研究という3つのアプローチを組み合わせることにより、統合失調症の発症に大きな効果をもつ稀なリスク変異を同定することが、本研究計画の目的である。
本研究計画は、ヒトゲノム・遺伝子解析に関する倫理指針を遵守し、新潟大学医学部遺伝子倫理審査委員会および各共同研究機関の倫理委員会で承認されている。対象者（および必要に応じて保護者）に対して文書を用いて研究計画の内容などについて十分な説明を行い、書面にて研究参加の同意を得ている。
匿名化されたDNAサンプルを外部委託先に送付し、全エクソン解析を実施した。具体的には、SureSelect Human All Exon v4キット（51Mb）により全エクソンを濃縮した後に、タグ配列を付加した上で4サンプルを混合し、高速シークエンサー（Illumina HiSeq2000）を用いて1レーン（20Gb）のペアエンド・シークエンスを行った。
全エクソン解析により検出された計155,642の変異について、以下のフィルタリングにより候補リスク変異を選択した。1) 冗長度が10倍以上（97,262個）、2) 罹患同胞2人が共有（43,948個）、3) 両親には存在しない（230個）、4) ミスセンス変異（7個）、5) アレル頻度が0.01未満（1個）。この変異を直接シークエンス法によりタイピングしたところ、父から伝達された変異であることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

統合失調症の発症に強い影響を与える稀な新生変異の同定を目指していたが、直接シーケンス法により全エクソン解析データが再現できず、当初の計画を変更する必要が生じたため。

Strategy for Future Research Activity

罹患同胞が共有、ナンセンス変異またはフレームシフト変異、アレル頻度が0.01未満、という条件を満たす4個の変異に着目し解析を進めていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

全エクソン解析の外部委託費を当初の予定よりも圧縮することができたことなどが理由である。
全エクソン解析により見出された候補リスク変異を直接シーケンスで確認するとともに、これらの変異が存在する遺伝子のリシーケンスなどに使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] A rare MIR138-2 gene variation is associated with schizophrenia in a Japanese population (2014)
  • Author(s): Watanabe, Y., Hishimoto, A., Shibuya, M., Nunokawa, A., Kaneko, N., Igeta, Egawa, J., Mouri, K., Sora, I., Someya, T.
  • Journal Title: Psychiatry Research Volume: ２１５ Pages: 801-802
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene and risk of schizophrenia: Meta-analysis of rs3828611 and rs4704591 in East Asian populations (2014)
  • Author(s): Watanabe, Y., Shibuya, M., Someya, T.
  • Journal Title: Asian Journal of Psychiatry Volume: ７ Pages: 95-96
  • DOI: 10.1016/j.ajp.2013.10.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin 1 beta gene and risk of schizophrenia: detailed case-control and family-based studies and an updated meta-analysis (2014)
  • Author(s): Shibuya, M., *Watanabe, Y., Nunokawa, A., Egawa, J., Kaneko, N., Igeta, H., Someya, T.
  • Journal Title: Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental Volume: ２９ Pages: 31-37
  • DOI: 10.1002/hup.2365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association analysis of putative cis-acting polymorphisms of interleukin-19 gene with schizophrenia (2014)
  • Author(s): Okazaki, S., Watanabe, Y., *Hishimoto, A., Sasada, T., Mouri, K., Shiroiwa, K., Eguchi, N., Ratta-Apha, W., Otsuka, I., Nunokawa, A., Kaneko, N., Shibnuya. M., Someya, T., Shirakawa, O., Sora, I.
  • Journal Title: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry Volume: ５０ Pages: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2012.11.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An evaluation of association between a novel hippocampal biology related SNP (rs7294919) and schizophrenia (2013)
  • Author(s): Liu, J., Numata, S., Ikeda, M., Watanabe, Y., Zheng, X., Luo, X., Kinoshita, M., Nunokawa, A., Someya, T., Ohmori, T., Bei, J., Chong, S., Lee, J., Li, Z., Liu, J., Iwata, N., Shi, Y., *Li, M., *Su, B.
  • Journal Title: PLoS One Volume: ８ Pages: e80696
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080696. eCollection 2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication in a Japanese population that a MIR30E gene variation is associated with schizophrenia (2013)
  • Author(s): Watanabe, Y., Iijima, Y., Egawa, J., Nunokawa, A., Kaneko, N., Arinami, T., Ujike, H., Inada, T., Iwata, N., Kunugi, H., Itokawa, M., Sasaki, T., Ozaki, N., Hashimoto, R., Shibuya, M., Igeta, H., Someya, T.
  • Journal Title: Schizophrenia Research Volume: １５０ Pages: 596-597
  • DOI: 10.1016/j.schres.2013.08.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association analysis of the cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene with schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • Author(s): Furukawa, M., *Tochigi, M., Otowa, T., Arinami, T., Inada, T., Ujike, H., Watanabe, Y., Iwata, N., Itokawa, M., Kunugi, H., Hashimoto, R., Ozaki, N., Kakiuchi, C., Kasai, K., Sasaki, T.
  • Journal Title: Psychiatric Genetics Volume: ２３ Pages: 179-180
  • DOI: 10.1097/YPG.0b013e328360c8be
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population (2013)
  • Author(s): Ikeda, M., Aleksic, B., Yamada, K., Iwayama-Shigeno, Y., Matsuo, K., Numata, S., Watanabe, Y., Ohnuma, T., Kaneko, T., Fukuo, Y., Okochi, T., Toyota, T., Hattori, E., Shimodera, S., Itakura, M., Nunokawa, A., Shibata, N., Tanaka, H., Yoneda, H., Arai, H., Someya, T., Ohmori, T., Yoshikawa, T., Ozaki, N., *Iwata, N.
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: １８ Pages: 636-638
  • DOI: 10.1038/mp.2012.74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resequencing and association analysis of MIR137 with schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • Author(s): Egawa, J., Nunokawa, A., Shibuya, M., *Watanabe, Y., Kaneko, N., Igeta, H., Someya, T.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: ６７ Pages: 277-279
  • DOI: 10.1111/pcn.12047
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Measurement and comparison of serum neuregulin 1 immunoreactivity in control subjects and patients with schizophrenia: an influence of its genetic polymorphism (2013)
  • Author(s): Shibuya M, Komi E, Wang R, Kato T, Watanabe Y, Sakai M, Ozaki M, Someya T, Nawa H
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 20130625-20130625
• [Presentation] Supportive evidence for the association between the Gln2Pro polymorphism in the sigma non-opioid intracellular receptor 1 gene and schizophrenia in the Japanese population (2013)
  • Author(s): Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Shibuya M, Egawa J, Someya T
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 20130625-20130625
• [Presentation] Case-control association study between the tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene and schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • Author(s): Nunokawa A, Watanabe Y, Egawa J, Kaneko N, Shibuya M, Someya T
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 20130624-20130624