2015 Fiscal Year Annual Research Report
胃癌腹膜播種における腹腔内マクロファージの機能解析と造腫瘍性についての実験的検討
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25462015
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
伏田 幸夫 金沢大学, 医学系, 准教授 (10301194)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 真市 金沢大学, 医学系, 助教 (90272955)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 胃癌 / 腹膜播種 / 癌微小環境 / 腫瘍浸潤マクロファージ / α1酸性糖蛋白 / パクリタキセル / エリスロマイシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胃癌癌性腹膜炎における腹腔内マクロファージ (MΦ)およびMΦが産生すると考えられているα1酸性糖蛋白 (AGP)の機能について解析した。
胃癌癌性腹膜炎を有する患者と、有しない患者（control）の腹腔内MΦを採取し検討を行ったところ癌性腹膜炎患者の腹腔内にはcontrolと比較して多量のMΦが集積しており、それらの表面マーカーをフローサイトメトリーで調べたところ、そのほとんどがM2MΦであることが分かった。さらにRT-PCRの解析では癌性腹膜炎患者のMΦでIL-10、VEGF-A、VEGF-C、MMP-1、amphiregulinの産生が増加していた。in vitroの検討ではM2MΦと胃癌細胞株との共培養により有意な増殖能の増加を認めた。さらに胃癌細胞との共培養によりamphiregulinの産生上昇を認めた。in vivoにおいて、マウス皮下にMKN45とM2MΦの共投与を行ったところ、MKN45単独投与と比較して有意に腫瘍の増大を認めた。
また、癌性腹水中のAGP濃度は高値を示し、一般臨床で用いられるパクリタキセル (PTX)の全身投与によって腹水中に移行するPTXと結合することによって抗腫瘍効果が減弱すると推察された。in vitro において、胃癌細胞株に対するPTXの抗腫瘍効果はAGP添加によって濃度依存性に抑制され、このPTXとAGPの結合はエリスロマイシン (EM)と競合し、EM濃度依存性にAGPによって阻害されていたPTX活性は再活性化した。さらに、マウス腹膜播種モデルにおいて、PTX単独投与群に比し、EM併用群で有意に腫瘍重量が低値だった。以上の結果より、胃癌癌性腹膜炎の病態ではM2MΦが腫瘍の進展に関与するため、MΦを標的とした治療法の開発が望まれる。また、AGPがPTXの抗腫瘍効果を減弱させるため、EMの併用で治療効果の向上が期待できる。
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