IDH変異とマイクロＲＮＡ異常―IDH変異によるグリオーマ発生メカニズムの解析―

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462258
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西原 賢在 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20452493) ; 甲村 英二 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30225388) ; 田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70467661) ; 水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80403260)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: glioma / microRNA / IDH

Outline of Annual Research Achievements

近年発見されたイソクエン酸脱水素酵素(isocitrate dehydrogenase (IDH))変異はグリオーマ形成の初期に起こることが分かっているが、そのメカニズムについては不明である。多数のマイクロRNA発現異常がグリオーマの腫瘍形成、悪性化に寄与していると考えられているため、IDH変異とマイクロRNA異常との関連性について解析することを計画した。
IDH変異プラスミドをグリオ－マ培養細胞にトランスフェクションして、細胞内代謝物をガスクロマトグラフィー/質量分析器で解析したところ、2ハイドロキシグルタレート(2HG)の著明な上昇とグルタミン酸の低下を認めた。一方、グルタミンとa-ketoglutarate(a-KG)の低下は認めなかった。これらからは、IDH変異によってa-ketoglutarate (a-KG)の２HGへの変換が促進され、それを補充するためにグルタミン酸が消費されていることが示唆された。以上の変化を確認したため、IDH変異プラスミドの安定発現細胞株の作製を試みたが、培養しているうちにプラスミドからIDH変異遺伝子が脱落することがわかり、IDH変異安定細胞株の作製は困難であることが判明した。したがって、転移性グリオーマとmiR発現異常の解析に変更した。転移性グリオーマ22例と転移陰性グリオーマ55例の組織を用いて、miR発現を網羅的に解析したところ、miR-7,miR-29b, miR-34a, miR-101, miR-124, miR-128a, miR-137, mR-218が転移性グリオーマで著明に低下していることが判明した。これらのマイクロRNAを細胞内に導入すると、グリオーマ培養細胞の浸潤能、運動脳が低下した。これらのマイクロRNAが共通に標的とする分子をデータベースで調べたところ、stanniocalcin1(STC1）が候補に上がった。そこで、STC1のグリオーマ組織での発現を解析したところ、転移性グリオーマではSTC1の発現が高いことが判明した。このことから、STC1はグリオーマの転移に関連する分子であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Radiotherapy for brainstem gliomas in children and adults: A single-institution experience and literature review. (2016)
  • Author(s): Yoshida K, Sulaiman NS, Miyawaki D, Ejima Y, Nishimura H, Ishihara T, Matsuo Y, Nishikawa R, Sasayama T, Hayakawa A, Kohmura E, Sasaki R.
  • Journal Title: Asia Pac J Clin Oncol Volume: Mar 3 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1111/ajco.12451
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. (2015)
  • Author(s): Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, Kyotani K, Mizowaki T, Imahori T, Ejima Y, Masui K, Gini B, Yang H, Hosoda K, Sasaki R, Mischel PS, Kohmura E.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 125(4) Pages: 1591-602
  • DOI: 10.1172/JCI78239
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Two cases of cerebral infarction due to focal irradiation for glioma in adults (2015)
  • Author(s): Minami N, Mizukawa K, Iwahashi H, Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Hosoda K, Mukumoto N, Sasaki R, Kohmura E.
  • Journal Title: No Shinkei Geka Volume: 43(4 Pages: 344-51
  • DOI: 10.11477/mf.1436203018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAT3 activation is associated with cerebrospinal fluid interleukin-10 (IL-10) in primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma. (2015)
  • Author(s): Mizowaki T, Sasayama T, Tanaka K, Mizukawa K, Takata K, Nakamizo S, Tanaka H, Nagashima H, Nishihara M, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 124(2) Pages: 165-74
  • DOI: 10.1007/s11060-015-1843-9
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A 40-Year-Old Female with Leptomeningeal Lesions. (2015)
  • Author(s): Mizowaki T, Sasayama T, Semba S, Sasaki R, Yasuo K, Nakamizo S, Tanaka K, Mizukawa K, Uchihashi Y, Kohmura E.
  • Journal Title: Brain Pathol Volume: 25(4) Pages: 509-10
  • DOI: 10.1111/bpa.12270
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma. (2015)
  • Author(s): Tanaka K, Sasayama T, Mizukawa K, Takata K, Sulaiman NS, Nishihara M, Kohta M, Sasaki R, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • Journal Title: Clin Neurol Neurosurg Volume: 138 Pages: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2015.07.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor-Associated Macrophages Associate with Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 and Survival in Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL). (2015)
  • Author(s): Sasayama T, Tanaka K, Mizowaki T, Nagashima H, Nakamizo S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • Journal Title: Brain Pathol Volume: Aug 28 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1111/bpa.12318
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Targeting glutaminase and mTOR. (2015)
  • Author(s): Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6(29) Pages: 26544-5
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5263
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiographic occult cerebellar germinoma presenting with progressive ataxia and cranial nerve palsy. (2015)
  • Author(s): Minami N, Tanaka K, Kimura H, Hirose T, Mori T, Maeyama M, Sekiya H, Uenaka T, Nakamizo S, Nagashima H, Mizukawa K, Itoh T, Sasayama T, Kohmura E.
  • Journal Title: BMC Neurol Volume: 16(1) Pages: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12883-015-0516-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The characteristics of microRNA expressions in glioblastoma with leptomeningeal dissemination or metastasis (2015)
  • Author(s): Takashi Sasayama1), Kazuhiro Tanaka1), Mitsutoshi Nakada2), Naoya Hashimoto3), Manabu Kinoshita3), Naoki Kagawa3), Katsu Mizukawa1), Hirotomo Tanaka1), Takashi Miaowaki1), Hiroaki Nagashima1), Junichi Sakata1), Eiji Kohmura1)
  • Organizer: Society for Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: San Antonio
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Book] Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL): Incidence, Management and Outcomes (2016)
  • Author(s): Takashi Sasayama1,*, Kazuhiro Tanaka1, Katsu Mizukawa1, Masamitsu Nishihara2 and Eiji Kohmura1
  • Total Pages: 16
  • Publisher: NOVA SCIENTIFIC PUBLISHERS, INC