VIP受容体VPAC2 選択的アゴニストを用いた肺高血圧症治療

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462446
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 川上 裕理 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (90407958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 至 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (20534142) ; 三浦 倫一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50448677) ; 水野 祐介 横浜市立大学, 大学病院, 准教授 (80433192)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / VPAC2 / VIP / 肺血管抵抗

Outline of Annual Research Achievements

原発性、二次性肺高血圧症による不可逆的な肺血管損傷は肺移植以外に根治療法はない。VIP等が次世代治療薬と期待されているが、肺循環における詳細な機能は不明である。本研究では肺高血圧症におけるＶＩＰの機能、治療法への応用の検討のため以下の実験を行った。ラット肺高血圧モデル；モノクロタリン60mg/kg投与により作成。４週間後に右室圧/血圧比、右室/左室重量比より肺高血圧、右室肥大を来たしていることを確認した。Western blot analysis、免疫組織学的検討により肺高血圧ラット肺組織中のVIP受容体VPAC２発現量の有意な増加を認めた。
そこで選択的VPAC2アゴニスト、VPAC1アゴニスト、ＶＩＰを肺高血圧ラットに静脈注射すると、VPAC2アゴニストは右室圧を、体血圧を容量依存性に低下させ、また心拍出量を増加させた。一方で、VPAC１アゴニストは右室圧を低下させず体血圧は減少させた。ＶＩＰはVPA1とVPAC2の中間的な作用であった。VPAC2アゴニストは全体血管抵抗に比較し全肺血管抵抗の低下が他のアゴニストより大きく、より肺選択制が高いことが分かった。
以上より、VIP, PACAPの肺循環における関与が示され、さらにVPC2アゴニストがVIPより優れて肺血管抵抗低下、心拍出量増加を示すことが示された。VPAC２アゴニストが肺高血圧症治療薬の可能性が示さてた。