膀胱癌の浸潤過程における炭酸脱水酵素２の役割解明と治療への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462499
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 魏 民 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70336783)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉田 聡 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (20382179)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 膀胱癌 / 炭酸脱水酵素２阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

浸潤性膀胱癌における炭酸脱水酵素２(CA2)の発現の増加が認められており、N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine (BBN)誘発マウス膀胱癌モデルを用いて、CA inhibitor であるAcetazolamide (Ace)の浸潤抑制効果について検討した。実験１で0.025% BBNを雄性C57BLマウス100匹に10週間飲水投与した後、BBN単独群、BBN→Cis群、BBN→Ace群、BBN→Ace+Cis群の4群にわけ、Aceを強制胃投与、Cisplatin (Cis)を12週間腹腔内投与した。実験開始後22週に解剖し、膀胱癌の発生頻度はBBN単独群と比較してBBN→Ace+Cis群及びBBN→Ace群で膀胱癌の発生頻度は有意に減少した。しかし、浸潤癌が少なく、浸潤度に及ぼす影響の評価は困難であったため、BBNの濃度を0.05%へと上げて、実験２を行った。
実験２では0.05% BBNをマウス120匹に10週間飲水投与した後、BBN単独群、BBN→Cis群、BBN→Ace群、BBN→Ace+Cis群の4群に分け、実験１と同様にAce 及びCisを12週間投与した。実験開始後22週に解剖し、膀胱癌の発生頻度はBBN→Ace+Cis群において、BBN単独群と比較して有意な発生頻度の低下を認めた。その他の投与群とBBN単独群間では膀胱癌の発生頻度に有意な差は認めなかった。また、筋層浸潤性膀胱癌については、BBN→Ace群及びBBN→Ace+Cis群ではBBN単独群と比較して、有意に浸潤が抑制されていた。
以上より、CA inhibitorであるAceと従来の抗癌剤であるCisplatinを併用することによりマウスにおける膀胱癌の予防効果、浸潤抑制効果を認めた。以上より、Aceがヒト浸潤性膀胱癌において臨床応用できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Role of deltaNp63(pos) CD44v(pos) cells in the development of N-nitroso-tris-chloroethylurea-induced peripheral-type mouse lung squamous cell carcinomas. (2016)
  • Author(s): Yamano S, Gi M, Tago Y, Doi K, Okada S, Hirayama S, Tachibana H, Ishii N, Fujioka M, Tatsumi K,Wanibuchi H.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 107 Pages: 123-132
  • DOI: 10.1111/cas.12855.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD44v9 is a potential biomarker of tumor initiating cells predicting survival outcome in HCV-positive patients with resected HCC. (2016)
  • Author(s): Kakehashi A, Ishii N, Sugihara E, Gi M, Saya H, Wanibuchi H.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.12908.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of non-genotoxic hepatocarcinogens and prediction of their mechanism of action in rats using gene marker sets. (2016)
  • Author(s): Kanki M, Gi M, Fujioka M, Wanibuchi H.
  • Journal Title: J Toxicol Sci Volume: 41 Pages: 181-292
  • DOI: 10.2131/jts.41.281.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Integrative analyses of miRNA and proteomics identify potential biological pathways associated with onset of pulmonary fibrosis in the bleomycin rat model. (2015)
  • Author(s): Fukunaga S, Kakehashi A, Sumida K, Kushida M, Asano H, Gi M, Wanibuchi H.
  • Journal Title: Toxicol Appl Pharmacol Volume: 286 Pages: 188-198
  • DOI: 10.1016/j.taap.2015.04.014.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Induction of cell proliferation in the rat liver by the short-term administration of ethyl tertiary-butyl ether. (2015)
  • Author(s): Kakehashi A, Hagiwara A, Imai N, Wei M, Fukushima S, Wanibuchi H.
  • Journal Title: J Toxicol Pathol Volume: 28 Pages: 27-32
  • DOI: 10.1293/tox.2014-0056.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ethanol-extracted propolis enhances BBN-initiated urinary bladder carcinogenesis via non-mutagenic mechanisms in rats. (2015)
  • Author(s): Xie XL, Gi M, Fujioka M, Doi K, Yamano S, Tachibana H, Fang H, Kakehashi A, Wanibuchi H.
  • Journal Title: Food Chem Toxicol Volume: 83 Pages: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.fct.2015.06.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modifying effects of 1,2-dichloropropane on N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine-induced cholangiocarcinogenesis in male Syrian hamsters. (2015)
  • Author(s): Gi M, Fujioka M, Yamano S, Shimomura E, Kanki M, Kawachi S, Tachibana H, Tatsumi K, Fang H, Ishii N, Kakehashi A, Wanibuchi H.
  • Journal Title: J Toxicol Sci Volume: 40 Pages: 647-656
  • DOI: 10.2131/jts.40.647.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mode of Action of Ethyl Tertiary-butyl Ether in the Rat Liver: Induction of Oxidative Stress, Cell Proliferation and Cell Cycle Arrest via Activation of CAR, PXR and PPARs. (2016)
  • Author(s): Kakehashi A, Gi M, Wanibuchi H, Hagiwara A, Imai M, Nagano K, Nishimaki F, Fukushima S
  • Organizer: The 55th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  • Place of Presentation: New Orleans(USA)
  • Year and Date: 2016-03-13 – 2016-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非遺伝毒性ラット肝発がん物質ダンマル樹脂の発がん機序の検討 (2016)
  • Author(s): 藤岡正喜、魏 民、山野荘太郎、河内聡子、房 赫、武下正憲、鰐渕英機
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] Mcl-1蛋白を標的とする低分子抗がん物質の毒性と有効性の評価 (2016)
  • Author(s): 土井賢一郎、鰐渕英機、魏 民、梯アンナ、石井真美、山野荘太郎
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] メタボリックシンドロームモデルマウス(TSODマウス)における肝腫瘍の発生メカニズムの検討 (2016)
  • Author(s): 石井真美、梯アンナ、辰己久美子、藤岡正喜、土井賢一郎、魏 民、鰐渕英機
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] CD44ノックアウトマウスを用いた二段階発がん性試験における肝臓腫瘍の発生の検討 (2016)
  • Author(s): 梯アンナ、石井真美、辰己久美子、魏 民、佐谷秀行、鰐渕英機
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] CYP2E1ノックアウトマウスを用いた1,2-ジクロロプロパンの肝細胞毒性機序の検討 (2016)
  • Author(s): 河内聡子、藤岡正喜、辰己久美子、魏 民、山野荘太郎、房 赫、武下正憲、鰐渕英機
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] ダンマル樹脂の雄性F344ラットにおける肝発がん性 (2016)
  • Author(s): 房 赫、魏 民、藤岡正喜、辰己久美子、河内聡子、土井賢一郎、石井真美、梯アンナ、山野荘太郎、鰐渕英機
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: サンポール高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2016-01-28 – 2016-01-29
• [Presentation] ダンマル樹脂のF344ラットを用いたがん原性試験：ダンマル樹脂はラット肝発がん物質である (2015)
  • Author(s): 魏 民、山野荘太郎、藤岡正喜、梯アンナ、立花大和、土井賢一郎、鰐渕英機
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] ダンマル樹脂のラット肝発がんメカニズムの検討 (2015)
  • Author(s): 藤岡正喜、魏 民、山野荘太郎、房 赫、河内聡子、武下正憲、鰐渕英機
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] ヌードマウス皮下腫瘍モデルにおけるCNPY2およびCACHD1ノックダウウンにより肝発がんの抑制 (2015)
  • Author(s): 梯アンナ、石井真美、楠元久美子、藤岡正喜、魏 民、鰐渕英機
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] ラットモデルを用いた食道腺癌発癌におけるマイクロバイオメータの意義 (2015)
  • Author(s): 沢田明也、藤原靖弘、魏 民、鰐渕英機、荒川哲男
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] ラット肝発がんにおけるValerianの抑制作用 (2015)
  • Author(s): 石井真美、梯アンナ、魏 民、鰐渕英機
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 実験的アプローチを用いた食品中ヒ素のリスク評価 (2015)
  • Author(s): 魏 民、藤岡正喜、立花大和、鰐渕英機
  • Organizer: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 日本大学薬学部（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子発現データによる短期肝発がん物質検出系の開発 (2015)
  • Author(s): 神吉将之、藤岡正喜、山野荘太郎、梯アンナ、魏 民、鰐渕英機
  • Organizer: 第30回発癌病理研究会
  • Place of Presentation: リゾートホテル オリビアン小豆島（香川県小豆郡土庄町）
  • Year and Date: 2015-08-26 – 2015-08-28
• [Presentation] 膀胱癌予防のためのリスク因子の同定と発がん機序の解明 (2015)
  • Author(s): 鰐渕英機、魏 民、梯アンナ、立花大和
  • Organizer: 第24回日本腎泌尿器疾患予防医学研究会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ大阪（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
  • Invited
• [Presentation] ラットにおける２-エトキシ-２-メチルプロパンの肝臓発腫瘍性機序の解明 (2015)
  • Author(s): 梯アンナ、萩原昭裕、今井則夫、魏 民、福島昭治、鰐渕英機
  • Organizer: 第42回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-06-29 – 2015-07-01
• [Presentation] ヒト肝細胞癌における新規分子マーカーとしてCNPY2およびCACHD1の同定 (2015)
  • Author(s): 梯アンナ、桑江優子、石井真美、魏 民、藤岡正喜、鰐渕英機
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] プロテオーム解析によるヒトNASH肝細胞癌の分子メカニズムの検討 (2015)
  • Author(s): 石井真美、梯アンナ、楠元久美子、藤岡正喜、魏 民、桑江優子、大澤政彦、鰐渕英機
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02