2013 Fiscal Year Research-status Report
子宮内膜症における瘢痕形成の病態解明と治療法の開発
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25462564
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
奈須 家栄 大分大学, 医学部, 教授 (30274757)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 若菜 大分大学, 医学部, 助教 (30457618)
河野 康志 大分大学, 医学部, 准教授 (40274758)
楢原 久司 大分大学, 医学部, 教授 (60211447)
川野 由紀枝 大分大学, 医学部, 講師 (60516128)
弓削 彰利 大分大学, 医学部, 助教 (90452911)
甲斐 健太郎 大分大学, 医学部, 助教 (90457622)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 子宮内膜症 / 瘢痕化 / コラーゲンゲル3次元培養法 / PI3 kinase / Akt / mTOR |
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| Research Abstract |
月経周期に伴なう子宮内膜の組織再構築の過程では、肉芽組織の形成がないこと、創傷修復の初期に血餅の形成が起こらないこと、瘢痕化が生じないことなどが、他の組織の創傷修復過程とは異なっている。一方、子宮内膜症病変では強い線維化が起こり、瘢痕を形成する。子宮内膜症に起因する線維化ではI型コラーゲンの増加が特徴であり、過剰な線維化により組織機能の変化が生じると考えられる。
我々は、子宮内膜症における瘢痕形成の実験モデルとして、コラーゲンゲルを用いた3次元培養を子宮内膜症間質細胞の培養系に導入し、瘢痕形成の過程における組織収縮を定量化する方法として、collagen gel contraction assayを確立した。その結果、子宮内膜症間質細胞は正常子宮内膜間質細胞より強くコラーゲンゲルを収縮させることが分かった。この現象は子宮内膜症間質細胞では正常子宮内膜間質細胞に比べてα-SMAを発現する筋線維芽細胞への分化が著明であること、Ras homology (Rho) A、Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase (ROCK)-IおよびROCK-IIの発現が増強し、mevalonate-Rho-ROCK pathwayが活性化しているためであることを報告してきた。
本年は、細胞増殖・分化・浸潤・癒着に関わる細胞内シグナル経路であるPI3 kinase-Akt-mTOR pathwayの阻害剤の有効性について、子宮内膜症性間質細胞を用いたコラーゲンゲル3次元培養法により検討した。PI3 kinaseの阻害剤としてwortmanninおよびLY294002、Aktの阻害剤としてAkt inhibitor IV、mTORの阻害剤としてKu-0063794を用いた。その結果、いずれの薬剤も子宮内膜症性間質細胞のコラーゲンゲル収縮を抑制することが分かった。PI3 kinase-Akt-mTOR pathway の阻害薬は、子宮内膜症による瘢痕形成に対する治療薬として有効である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、①子宮内膜症間質細胞のコラーゲンゲル3次元培養法およびcDNAマイクロアレイによる網羅的解析法を用いて、子宮内膜症における瘢痕化に関与する遺伝子群の抽出する、②抽出された遺伝子について、分子生物学的、細胞生物学的手法により、子宮内膜症におけるその発現、機能の解析を行う、③子宮内膜症における瘢痕化に対するmevalonate-Rho/ROCK pathwayおよびPI3K-Akt-mTOR pathwayを標的とする薬剤の効果について、子宮内膜症間質細胞のコラーゲンゲル3次元培養法により検討する、④子宮内膜症に伴なう瘢痕形成に関する研究に子宮内膜症のモデルマウスを導入し、実験法を確立することを予定している。
現在までに、③と④に掲げた研究ががほぼ終了したが、①と②に掲げた研究は今後に行う予定となっており、当初の計画よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、子宮内膜症間質細胞のコラーゲンゲル3次元培養法およびcDNAマイクロアレイによる網羅的解析法を用いて、子宮内膜症における瘢痕化に関与する遺伝子群の抽出に着手する。
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