ゲノムワイド関連解析に立脚したベーチェット病関連遺伝子の中央アジア多民族解析

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25462731
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: 北市 伸義 北海道医療大学, 個体差医療科学センター, 教授 (40431366)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南塲 研一 北海道大学, 大学病院, 講師 (70333599)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ベーチェット病 / 中央アジア / 遺伝子 / ゲノム

Outline of Annual Research Achievements

研究計画に基づき研究を進めた。
ロシア南部のコーカサス地方はカスピ海と黒海に挟まれた地域で、古来中央アジア系諸民族が多く住む。ベーチェット病はシルクロード地域に偏在するため、同疾患患者が存在する可能性が高い地域と予想された。平成26 (2014) 年５月にロシア医科学アカデミー（RAMS）の招きでモスクワを訪れた。同国および周辺国の医師を対象にベーチェット病の教育講演を行い、さらに同アカデミー・リウマチセンターで実際に患者診察および現地医師に助言をした。ロシア南部だけではなく、モンゴルや旧ソビエト連邦諸国であるカザフスタン、キルギスタン、ウズベキスタン、トルクメニスタンにも同病患者が多いと考えられた。
1. ロシア国内患者の同病臨床像は、これまでの我々や他国からの報告と類似していた。発症者の多くはアゼルバイジャン人、アルメニア人、ダゲスタン人、チェチェン人などであり、いわゆる白人ロシア人に比べて発症率が極めて高いと考えられた。これらの結果は初のロシア人ベーチェット病患者臨床像の報告として英文で報告した（Lennikov et al. Clin Rheumatol 2015 責任著者：申請者）。
2. それまでに集まったロシア人ベーチェット病患者の遺伝子を解析した。患者検体は36例、健常対照者からは27例分であった。ベーチェット病は HLA-B51 が疾患関連遺伝子として強い相関を示す。今回のロシア国内でのサンプルでは HLA-B は23種類同定され、他の民族と同様 HLA-B51 が患者群では有意に高頻度に見られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで全く報告されていなかった、ロシア国内でのベーチェット病患者の存在とその臨床像を明らかにした。これはロシア人のベーチェット病に関する初めての英文での発表となり、大きな意義をもった。
HLA Class I の解析も行いこれまで有意差が得られているが、他の部分も解析するには遺伝子サンプル数はまだ不十分である。
また、モスクワでの多数の医師との打合せから、ロシアだけではなく旧ソビエト連邦に属した中央アジア諸国にもベーチェット病患者の存在可能性が考えられた。

Strategy for Future Research Activity

引き続きロシア国内でのベーチェット病遺伝子サンプルの収集を行う。十分なサンプル数が確保され次第、遺伝子解析を行う。
現時点ではロシアでの DNA 抽出手技が必ずしも熟練しているとは言い難い。今後は血液に加えて唾液サンプルも回収して DNA 回収率を向上させる。
また、今回ロシア連邦外の中央アジア諸民族でもベーチェット病患者の存在が推測された。次年度はロシアとその周辺諸国にも対象を広げてさらに同病の調査を行う。

Causes of Carryover

おおむね計画通り支出されている。モスクワでの血液からの DNA 抽出効率が不良のため、今後は唾液サンプルのキットも併用する予定である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

中央アジアへの調査訪問、診察、臨床データ収集、血液および唾液サンプルの回収、DNA解析を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Single center study on ethnic and clinical features of Behcet’s disease in Moscow, Russia (2015)
  • Author(s): Lennikov A, Alekberova Z, Goloeva R, Kitaichi N, Denisov L, Namba K, Takeno M, Ishigatsubo Y, Mizuki N, Nasonov E, Ishida S, Ohno S
  • Journal Title: Clin Rheumatol Volume: 34 Pages: 321-327
  • DOI: doi: 10.1007/s10067-013-2442-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in pollen-induced allergic conjunctivitis and pollen dermatitis in mice (2015)
  • Author(s): Nagata Y, Yoshihisa Y, Rehman MU, Matsunaga K, Kitaichi N, Shimizu T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0115593
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115593
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 原発開放隅角緑内障患者に対する0.03%ビマトプロスト切り替えによる眼圧下降効果と安全性の検討 (2014)
  • Author(s): 仲 昌彦、山本麻梨亜、金 学海、横山千秋、石嶋 漢、北市伸義、大口剛司、新田卓也、新明康弘、陳 進輝、石田 晋
  • Journal Title: 臨床眼科 Volume: 68 Pages: 219-224
• [Journal Article] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by inhibition of glyceraldehyde derived-advanced glycation end product formation (2014)
  • Author(s): Dong Z, Iwata D, Kitaichi N, Takeuchi M, Sato M, Endo N, Iwabuchi K, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Lennikov A, Kitamura M, Mizuuchi K, Kanda A, Noda K, Namba K, Yamagishi S, Ohno S, Ishida S
  • Journal Title: J Leukoc Biol Volume: 96 Pages: 1077-1085
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0513-288RRR
• [Journal Article] Intertypic modular exchanges of genomic segmeants by homologous recombination at universally conserved segments in human adenovirus species D (2014)
  • Author(s): Gonzalez G, Koyanagi KO, Aoki K, Kitaichi N, Ohno S, Kaneko H, Ishida S, Watanabe H
  • Journal Title: Gene Volume: 547 Pages: 10-17
  • DOI: 10.1016/j.gene.2014.04.018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increase of lysosomal phospholipase A2 in aqueous humor by uveitis (2014)
  • Author(s): Hiraoka M, Abe A, Lennikov A, Kitaichi N, Ishida S, Ohguro H
  • Journal Title: Exp Eye Res Volume: 118 Pages: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.exer.2013.09.018
• [Journal Article] Behcet’s disease ocular attack score 24: evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab (2014)
  • Author(s): Kaburaki T, Namba K, Sonoda K, Kezuka T, Keino H, Fukuhara T, Kamoi K, Nakai K, Mizuki N, Ohguro N, Ohno S, Kitaichi N, Annabelle A, Watanabe T, Takeda A, Ishibashi T, Yawata K, Iwahashi C, Mochizuki M, Sugita S, Goto H, Takamoto M, Nakahara H, Kondo Y, Shibuya E, Kimura I
  • Journal Title: Jpn J Ophthalmol Volume: 58 Pages: 120-130
  • DOI: 0.1007/s10384-013-0294-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behçet's disease: a multicenter study (2014)
  • Author(s): Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, Maruyama K, Nakai K, Hijioka K, Shibuya E, Komae K, Hori J, Ohguro N, Sonoda KH, Mizuki N, Okada AA, Ishibashi T, Goto H, Mochizuki M
  • Journal Title: Ophthalmology Volume: 121 Pages: 1877-1884
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.04.042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic effects of 0.1% tacrolimus eye drops for refractory allergic ocular diseases with proliferative lesion or corneal involvement (2014)
  • Author(s): Fukushima A, Ohashi Y, Ebihara N, Uchio E, Okamoto S, Kumagai N, Shoji J, Takamura E, Nakagawa Y, Namba K, Fujishima H, Miyazaki D
  • Journal Title: Br J Ophthalmol Volume: 98 Pages: 1023-1027
  • DOI: 0.1136/bjophthalmol-2013-304453
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Sea urchin pigment ameliorates endotoxin-induced uveitis (2014)
  • Author(s): Kitaichi N
  • Organizer: 9th Japan-Korea International Symposium in Ophthalmology
  • Place of Presentation: Hokkaido university（Japan,Hokkaido）
  • Year and Date: 2014-12-01 – 2014-12-01
• [Presentation] Amelioration of endotoxin-induced uveitis treated with the sea urchin pigment echinochrome (2014)
  • Author(s): Kitaichi N, Lennikov A, Noda K, Mizuuchi K, Namba K, Ohno S, Ishida S
  • Organizer: 16th International Conference on Behcet’s disease
  • Place of Presentation: Cite International Universitaire de Paris（France,Paris）
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [Presentation] The appearance of antibodies to infliximab in the course of infliximab administration in Behçet’s disease (2014)
  • Author(s): Namba K, Mizuuchi K, Takemoto Y, Tagawa Y, Uno T, Fukuhara T, Ohno S, Kitaichi N, Ishida S
  • Organizer: 16th International Conference on Behcet’s disease
  • Place of Presentation: Cite International Universitaire de Paris（France,Paris）
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [Presentation] Recombination hotspots enabling intertypic modular exchanges in human adenovirus species D (2014)
  • Author(s): Gonzalez G, Koyanagi KO, Aoki K, Kitaichi N, Ohno S, Kaneko H, Ishida S, Watanabe H
  • Organizer: 11th International Adenovirus Meeting
  • Place of Presentation: La jolla（USA,California）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [Presentation] Epidemiology of human adenovirus caused epidemic keratoconjunctivitis in recent Japan (2014)
  • Author(s): Kaneko H, Aoki K, Ohno S, Kitaichi N, Fujimoto T, Gonzalez G, Koyanagi KO, Watanabe H
  • Organizer: 11th International Adenovirus Meeting
  • Place of Presentation: La jolla（USA,California）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [Presentation] Evolutionary origins of human adenovirus types 8 and 54 (2014)
  • Author(s): Kitaichi N, Yamane S, Gonzalez G, Pantó L, Okuyama Y, Kaneko H, Wadell G, Gordon YJ, Yawata N, Albert Heim A, Koyanagi KO, Aoki A, Watanabe H
  • Organizer: 11th International Adenovirus Meeting
  • Place of Presentation: La jolla（USA,California）
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-20
• [Presentation] Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in pollen-induced allergic conjunctivitis and pollen dermatitis in mice (2014)
  • Author(s): Nagata Y, Yoshihisa Y, Matsunaga K, Kitaichi N, Shimizu T
  • Organizer: 73rd Annual Meeting, Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: Albuquerque（ New Mexico, USA）
  • Year and Date: 2014-05-07 – 2014-05-10
• [Book] 今日の臨床サポート (2014)
  • Author(s): 有賀俊英、北市伸義
  • Total Pages: オンラインジャーナル
  • Publisher: エルセビア・ジャパン
• [Book] 治療薬ハンドブック 2014 (2014)
  • Author(s): 北市伸義、大野重昭
  • Total Pages: 1500
  • Publisher: じほう
• [Book] 専門医のための眼科クオリファイ21 眼救急疾患スクランブル (2014)
  • Author(s): 北市伸義
  • Total Pages: 380
  • Publisher: 中山書店