2013 Fiscal Year Research-status Report
ＤＩＣにおける炎症と凝固の相互作用遮断と血管作動性物質
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25462818
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
朝倉 英策 金沢大学, 大学病院, 准教授 (60192936)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | DIC |
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| Research Abstract |
播種性血管内凝固症候群（DIC）の本態は顕著な凝固活性化と微小血栓多発であり、予後改善のために早期診断可能な診断基準の作成と早期治療介入が必要である。しかし、DICモデルを用いた我々の検討では、充分な抗凝固療法を行っても、線溶抑制状態下では臓器障害やサイトカイン発現を伴う炎症の進展は不可逆的であり、凝固活性化以外の要素が病態に関与していると考えられる。血管作動性物質は、DICの循環動態に影響を与える可能性が高いが、その意義はほとんど検討されてこなかった。今回、DICモデルでの血管作動性物質の発現機序を解明し、内皮障害、微小血栓形成、臓器障害との関連を検討する。
臨床で遭遇するDICにおいては、敗血症に合併したDICに代表されるように臓器障害が前面に出る線溶抑制型DIC、急性白血病に代表されるように臓器症状はみられないが出血症状が前面に出る線溶亢進型DIC、その中間の線溶均衡型DICに分類される。動物DICモデルにおいては、LPSまたは組織因子（TF）のいずれで誘発するのか区別されることなく使用されてきた。しかし我々は、両モデル間に、凝固線溶病態のみならず炎症の観点から大きな病態の差違が見られることを解明してきた。このため、DICの病態解析には両モデルでの比較が不可欠で、DIC研究の根幹に関わる点である。このDICの病型分類の概念は極めて重要であるにもかかわらず欧文論文化されていなかったため今回欧文総説として十分な内容で報告した。
遺伝子組換えトロンボモジュリンは、抗凝固活性のみならず抗炎症作用を合わせもつことで期待されている薬物であり、炎症と凝固の遮断の観点からも期待される。この度、造血器悪性腫瘍に合併したDIC多数例での検討を行い興味ある知見が得られたために欧文論文として発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DICの病型分類は、DICの病態解析、診断、治療法の開発などDIC研究の根幹に関わる重要な概念である。線溶亢進型DIC、線溶均衡型DIC、線溶抑制型DICといったDICの病型分類は我々が世界で最初に提唱した考え方であるが、DIC専門家の間でも多くの議論があって欧文論文化されてこなかった。このたび救急医学・集中治療学の大家の尽力もいただき、我々がこれまでに蓄積してきた臨床DICおよびDICモデルを用いて行ってきた数多くの研究結果を欧文総説としてまとめ世に発信することができた。大きな一歩であったと考えられる。また、研究代表者は「臨床に直結する血栓止血学」という書籍を編集する機会をいただき、DICの臨床や研究に直結する充実した内容を発信することができた。
遺伝子組換えトロンボモジュリンは、抗凝固活性のみならず抗炎症作用を合わせもつ優れた薬剤であり、臨床の現場での処方頻度も増えている。一方でDICの転帰は基礎疾患に依存することが大きいと言われるなかで、造血器悪性腫瘍に合併したDICに対してどの程度有効であるか不明であった。我々は、造血器悪性腫瘍に合併した多数のDIC症例を詳細に検討して、原疾患が不変または悪化するような症例においても遺伝子組換えトロンボモジュリンが有効であることを究明して欧文論文化できた。DIC研究への大きな貢献であったと考えられる。
動脈瘤は線溶亢進型DICを併発することで知られている。我々はこれまでも動脈瘤の進展にアネキシンIIの関与があることを報告してきた。この度、新規経口抗凝固薬がこのDICに対して有効であることを明らかにして、一流誌Ann Intern Medでの論文として掲載されることになった。同じ病状でコントロールに苦慮している患者にとって大きな福音ではないかと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
DICモデルの作成：ラットを使用し、DIC惹起物質であるLPSまたは組織因子を尾静脈より持続点滴し、DICモデルを作成する。DIC惹起物質投与前、投与中、投与後における血小板数、フィブリノゲン、PT、Dダイマー、アンチトロンビン（AT）、TAT、PAIによりDICの発症、病型（線溶抑制型DICまたは線溶亢進型DICのモデルであるか）を確認する。
LPS誘発DICモデルとTF誘発DICモデルの病態比較検討：両DICモデルにおいて、凝固線溶動態のみでなく、血管作動性物質（エンドセリンETおよび一酸化窒素NO）の動態観察、ETおよびNOの発現臓器を同定することにより両DICモデルにおける血管作動性物質のDIC病態への関与・役割を考察する。
DICにおけるNO産生に関与するNOSアイソザイムの同定：両DICモデルの臓器におけるiNOS-mRNA、eNOS-mRNAの発現程度を評価することにより、NO産生に関与するNOSアイソザイムを同定する。我々の予備実験により、LPS誘発DICモデルと組織因子誘発DICモデルのいずれにおいても血中NOXは著増するが、LPS誘発DICモデルではiNOS-mRNA発現が著増しているのに対し、組織因子誘発DICモデルではiNOS-mRNAの発現はなく、他のNOSアイソザイムがNO産生に関与しているらしいことを観察中であるが、アイソザイムの同定には至っていない。
各種NOSインヒビター投与によるNO産生への影響：両DICモデルに対するアイソザイム特異的NOSインヒビターの投与に伴うNO産生への影響を観察することにより、NO産生に関与するNOSアイソザイムを確認可能である。また、特異的NOSインヒビターの投与に伴う、凝固線溶病態、微小血栓形成、臓器障害、血行動態への影響を評価することにより、両DICモデルにおけるNOの役割を明らかにする。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
効率的な執行により端数が生じた。
金額的に消耗品を購入可能な残高ではあったが、より効率的な使用のために、次年度に繰り越しとした。
DICの病態解析を遂行する上で、効率的に試薬や消耗品等に使用する予定である。
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[Journal Article] Post-marketing surveillance of thrombomodulin alfa, a novel treatment of disseminated intravascular coagulation - Safety and efficacy in 1,032 patients with hematologic malignancy2014
Author(s)
Asakura H, Takahashi H, Tsuji H, Matsushita T, Ninomiya H, Honda G, Mimuro J, Eguchi Y, Kitajima I, Sakata Y
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 133
Pages: 364-370
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antithrombin deficiency in three Japanese families: one novel and two reported point mutations in the antithrombin gene2013
Author(s)
Maruyama K, Morishita E, Karato M, Kadono T, Sekiya A, Goto Y, Sato T, Nomoto H, Omi W, Tsuzura S, Imai H, Asakura H, Ohtake S, Nakao S
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 132
Pages: e118-123
DOI
Peer Reviewed
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