microRNA機能を抑制する新規核酸分子iMIRの開発と治療戦略の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25640090
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 恵口 豊 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20243206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 善基 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00397556)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: iMIR / miRNA / 核酸医薬 / miR-16 / miR-21 / miR-122 / C型肝炎ウイルス / アミノ酸アミダイト

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、miRNA活性を抑制する新規核酸分子iMIRの開発とその臨床応用の方法の確立を目指した。
機能分子開発チームにおいては、miR-16とmiR-21を標的としたiMIR (inhibitor of miRNA)分子の活性をルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて検討し、miRNA結合配列をアミノ酸アミダイトの一種であるGly-Glyで結合した「Gly-Gly型iMIR」とテレフタル酸（TPA）アミダイトで結合した「TPA型iMIR」に強い活性を確認した。このmiRNA抑制活性は、先行研究で機能が知られているLNAに匹敵する。iMIR分子が天然物を重合した構造を持つので、非天然物であるLNAに比べてnuclease耐性能は劣るものの、両端をアミノ酸アミダイトで保護することにより耐性度は上昇する。天然物を用いたiMIR分子を改良することも可能であり、iMIRは核酸医薬開発のプラットフォームとして有望であると考えらえる。
ウイルス増殖研究チームでは、miR-122を標的としたiMIRのうち、RNA型の「Gly-Gly型iMIR」と「TPA型iMIR」に強いC型肝炎ウイルス増殖抑制能があることを見いだした。このウイルス増殖抑制能は先行研究で用いられているLNAよりも高い活性を示し、C型肝炎ウイルス感染に対する核酸医薬治療に利用できる可能性がある。また、このウイルス増殖抑制が自然免疫応答を介さないことを示し、iMIRに細胞増殖抑制能などの副作用がないことも明らかにした。これらの成果をまとめた論文はMolecular Therapy-Nucleic Acidsに掲載された。

Research Products

• [Journal Article] Control of HCV Replication with iMIRs, a Novel Anti-RNAi Agent (2015)
  • Author(s): Saori Itami, Yutaka Eguchi, Takayuki Mizutani, Eriko Aoki, Tadaaki Ohgi, Masahiko Kuroda, Takahiro Ochiya, Nobuyuki Kato, Hiroshi I Suzuki, Norifumi Kawada and Yoshiki Murakami
  • Journal Title: Molecular Therapy Nucleic Acids Volume: 4 Pages: e219
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.71
  • Peer Reviewed / Open Access