2013 Fiscal Year Research-status Report
微小管を介して誘導される炎症応答の分子機序解明と統御法開発
| Project/Area Number |
25670027
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
齊藤 達哉 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (60456936)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 自然免疫 / 炎症 / オルガネラ / サイトカイン / マクロファージ / 微小管 / 翻訳後修飾 |
|---|
| Research Abstract |
自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソーム・ファゴソームの損傷に応じて情報伝達因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成し、炎症性サイトカインIL-1ベータの産生を介して炎症を惹起する。尿酸塩結晶などの刺激性粒子によるNLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定は重要な研究課題である。我々は、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、痛風治療薬であるコルヒチンがNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを見出した。微小管は尿酸塩結晶などの刺激に応じてミトコンドリアを微小管形成中心方向へと輸送することにより、小胞体上のNLRP3とミトコンドリア上のASCの近接を誘導し、NLRP3インフラマソームの活性化を促進する。コルヒチンなどのチューブリン重合阻害剤は、微小管依存的に誘導される小胞体とミトコンドリアの近接を介したNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する。尿酸塩結晶などの刺激性粒子は、ミトコンドリアの損傷を惹起するため、細胞内NADが減少してNAD依存性のアルファチューブリン脱アセチル化酵素であるSIRT2の活性が低下する。SIRT2の活性低下はアセチル化アルファチューブリンを増加させるため、ダイニン依存的なミトコンドリアの輸送を介したNLRP3とASCの近接が誘導される。損傷ミトコンドリア由来の活性酸素種は、NLRP3インフラマソームの直接的な活性化を誘導するが、NLRP3とASCの近接には影響を与えない。これらの解析結果は、NLRP3を活性酸素種が直接的に活性化する経路に加えて、NLRP3からASCへの情報伝達を行うための場を整える微小管依存的な経路がNLRP3インフラマソームの活性化に関わることを示している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究目的に関連する原著論文をコレスポンディングオーサーとして発表し、また新たに投稿した原著論文がリビジョンの状態にある。また、これらの研究成果について、多くの学術集会において招待講演を行った。さらに、これまでの業績が評価され、平成26年度日本薬学会奨励賞を受賞した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
微小管に着目した解析を行い、オルガネラの空間配置を制御する因子を同定し、NLRP3インフラマソームの活性化機序を明らかにする。さらに、同定した因子が生活習慣病の発症に絡んでいるかどうかについて解析する。
|
| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
スクリーニングが順調に進んだため、実験費用が当初の見積もりよりも下回った。一方で、制御因子候補が多数同定されたため、H26年度の実験費用は増加する見込みである。また、論文の出版を見越してリプリント費用をH25年度に計上したが、当該論文は投稿中の段階であり、リプリント費用はH26年度に必要となる見込みである。
H25年度に同定した制御因子候補が、真の制御因子であることを確認する。これまでの研究成果を国際学術雑誌に原著論文として発表する。
|
-
[Journal Article] Role of the mouse and human autophagy proteins in IFN-γ-induced cell-autonomous responses against Toxoplasma gondii2014
Author(s)
Ohshima J, Lee Y, Sasai M, Saitoh T, Ma JS, Kamiyama N, Matsuura Y, Suh PG, Hayashi M, Ebisu S, Brummelkamp TR, Takeda K, Akira S, Yamamoto M.
-
Journal Title
J Immunol.
Volume: 192
Pages: 3328-3335
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Innate immune response induced by baculovirus attenuates transgene expression in mammalian cells2013
Author(s)
Ono C, Ninomiya A, Yamamoto S, Abe T, Wen X, Fukuhara T, Sasai M, Yamamoto M, Saitoh T, Satoh T, Kawai T, Ishii KJ, Akira S, Okamoto T, Matsuura Y.
-
Journal Title
J Virol.
Volume: 88
Pages: 2157-2167
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Autophagy proteins control goblet cell function by potentiating reactive oxygen species production2013
Author(s)
Patel KK, Miyoshi H, Beatty WL, Head RD, Malvin NP, Cadwell K, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Seglen PO, Dinauer MC, Virgin HW, Stappenbeck TS.
-
Journal Title
EMBO J.
Volume: 32
Pages: 3130-3144
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Recruitment of the autophagic machinery upstream of LC3 is mediated by ubiquitin on host endosomal membranes during infection-induced autophagy2013
Author(s)
Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Saito K, Ishibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T.
-
Journal Title
J Cell Biol.
Volume: 203
Pages: 115-128
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury2013
Author(s)
Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, Yamamoto A, Hamasaki M, Noda T, Isaka Y, Yoshimori T.
-
Journal Title
EMBO J.
Volume: 32
Pages: 2336-2347
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus2013
Author(s)
Lee H, Komano J, Saitoh Y, Yamaoka S, Kozaki T, Misawa T, Takahama M, Satoh T, Takeuchi O, Yamamoto N, Matsuura Y, Saitoh T, Akira S.
-
Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 110
Pages: 12379-12384
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
