病的心筋細胞に対する免疫学的監視による細胞傷害に関する研究

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25670193
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20359839)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 細胞傷害

Research Abstract

哺乳類の心筋細胞は個体誕生後増殖能を失う最終分化細胞であり、増殖・分化という観点からは、心筋細胞と癌細胞とは正反対の性質を持つ。しかし、視点を変えると、ストレスを課せられた心筋細胞で活性化される細胞保護シグナル、血管新生シグナルは、癌細胞でも活性化される癌の病態生理に重要なシグナルであることに気付く。このような癌細胞と心筋細胞とのシグナルの共通性に注目し、心不全における病的心筋細胞が、癌細胞と同様に、免疫学的監視機構の標的となりうる可能性を想起し、本研究を計画した。
癌細胞に対する免疫学的監視機構では、細胞傷害性免疫細胞が癌細胞の膜タンパク質を認識し癌細胞を死に至らしめると考えられている。この膜タンパク質は、非常に興味深いことに、梗塞後心不全心筋細胞においても、発現増強することを見出してきた。本研究では、心不全発症における心筋細胞・細胞傷害性免疫細胞相互作用を解明し、新規心不全治療法を創成することを目的とする。
これまで、以下のことを明らかにしてきた；
１）マウスの冠動脈を結紮して心筋梗塞を作製し、免疫組織化学法にて上記の膜タンパク質の局在を検討したところ、梗塞領域と非梗塞領域の境界領域に残存する心筋細胞に発現していること
２）心筋細胞と細胞傷害性免疫細胞との相互作用を抗体で阻害すると、心筋リモデリングが抑制されること。
従来、心不全の進展に心筋細胞死が重要なステップであることが知られていたが、以上の結果は、心筋細胞死に免疫学的監視機構が重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。また、平成25年度後半から、ヒト心不全心筋サンプルを用いた研究を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究全体を通じて、最も重要なポイントは、①細胞傷害性免疫細胞と病的心筋細胞との相互作用の意義を明らかにすること、②ヒト心不全において同様のシグナルが活性化されているかどうかを明らかにすること、にある。2年計画の1年目終了時において、①に関しては阻害抗体を用いた研究を行い結果を得ていること、②に関して既に着手していることから、おおむね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

今後以下の2点を中心に研究を推進する；
①　心筋梗塞モデルにおいて、細胞傷害性免疫細胞・病的心筋細胞間相互作用の阻害抗体が心機能維持に果たす役割の解明；これまで、阻害抗体の心筋梗塞後リモデリングに対する作用を組織学的に明らかにしてきたが、機能的な検討を加える。
②　ヒト心不全心筋サンプルを用いて、心不全状態でヒト心筋細胞において発現増強する、細胞傷害性免疫細胞の標的分子を探索する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

免疫学的監視機構を阻害する抗体（抗Rae-1e抗体）を用いて、心筋リモデリングに対する抑制効果を検討したが、当初予想していた以上に、抗体の効果が顕著に認められ、費用の削減が可能になった。
免疫学的監視機構を阻害する抗体による心筋リモデリング抑制効果の分子メカニズムを検討する。具体的には、梗塞後心筋における心筋細胞アポトーシスが、抗Rae-1e抗体により抑制されるかどうかを検討する。

Research Products

• [Journal Article] Requirement of SLD5 for early embryogenesis. (2013)
  • Author(s): Mohri, T., Ueno, M., Nagahama, Y., Gong, Z.-Y., Asano, M., Oshima, H., Oshima, M., Fujio, Y., Takakura, N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 437 Pages: e78961
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078961.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathelicidin antimicrobial peptide inhibits fibroblast migration via P2X7 receptor signaling. (2013)
  • Author(s): Kumagai, S., Matsui, K., Kawaguchi, H., Yamashita, T., Mohri, T., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 437 Pages: 609-614
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymorphisms of CYP2D6 gene and gefitinib-induced hepatotoxicty. (2013)
  • Author(s): Takimoto, T., Kijima, T., Otani, Y., Nonen, S., Namba, Y., Mori, M., Yokota, S., Minami, S., Komuta, K., Uchida, J., Imamura, F., Furukawa, M., Tsuruta, N., Fujio, Y., Azuma, J., Tachibana, I., Kumanogoh, A.
  • Journal Title: Clin. Lung Cancer. Volume: 14 Pages: 502-507
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2013.03.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Minimal dose for effective clinical outcome and predictive factors for responsiveness to carvedilol: Japanese chronic heart failure (J-CHF) study. (2013)
  • Author(s): Okamoto, H., Hori, M., Matsuzaki, M., Tsutsui, H., Yamazaki, T., Nagai, R., Yoshikawa, T., Fujio, Y., Nonen, S. Azuma, J., Izumi, T., Ohashi, Y., Kitabatake, A. on behalf of J-CHF investigators.
  • Journal Title: Int. J. Cardiol. Volume: 164 Pages: 238-244
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.11.051.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. (2013)
  • Author(s): Azuma, J. Ohno, M., Kubota, R., Yokota, S., Nagai, T., Tsuyuguchi, K., Okuda, Y., Takashima, T., Kamimura, S., Fujio, Y., Kawase, I. and Pharmacogenetics-based tuberculosis research group.
  • Journal Title: Eur. J. Clin. Pharmacol. Volume: 69 Pages: 1091-1101
  • DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic polymorphisms of CYP17A1 in steroidogenesis pathway are associated with risk of progression to castration-resistant prostate cancer in Japanese men receiving androgen deprivation therapy. (2013)
  • Author(s): Yamada, T. Nakayama, M., Shimizu, T., Nonen, S., Nakai, Y., Nishimura, K., Fujio, Y., Okuyama, A., Azuma, J., Nonomura, N.
  • Journal Title: Int. J. Clin. Oncol. Volume: 18 Pages: 711-717
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0430-8.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 心疾患におけるgp130サイトカインの役割：新たな治療法の開発を目指して (2014)
  • Author(s): 藤尾 慈、葭山 稔
  • Organizer: 日本薬学会134会年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140328-20140330
  • Invited
• [Presentation] BIN1の過剰発現は心筋細胞死を介して心筋リモデリングを増悪する (2014)
  • Author(s): 舎川洸太，松浪佐知，土山大介，中山博之，藤尾慈
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] マクロファージ特異的なCD93過剰発現による死細胞貪食の増強は心筋梗塞後の心筋線維化を抑制する (2014)
  • Author(s): 竹脇佳那，山下朋美，宮本香織，毛利友美，中山博之，藤尾慈
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] L型カルシウムチャネルβ2aサブユニットのリン酸化は心筋細胞肥大を惹起する (2014)
  • Author(s): 早水菜穂，熊谷渉平，松浪佐知，中山博之，藤尾慈
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] Inhibition of P2X7 Receptor Signaling Promotes Adverse Cardiac Remodeling after Myocardial Infarction through Enhanced Cardiac Fibroblast Migration (2013)
  • Author(s): Shohei Kumagai, Hiroyuki Nakayama, Akimitsu Miyawaki, Tomomi Mohri, Yasushi Fujio
  • Organizer: The American Heart Association Scientific Sessions 2013
  • Place of Presentation: Dallas, Texas, USA
  • Year and Date: 20131116-20131120
• [Presentation] A report From the Japanese pharmacogenomics clinical trial; CYP2A6 Gene Polymorphisms Influence Nicotine Dependence and Monoamine Oxidase Gene Polymorphism Does Smoking Cessation Behavior (2013)
  • Author(s): Makiko Maeda, Yaushi Fujio, Yasuhiko Takemoto, Junichi Azuma
  • Organizer: The American Heart Association Scientific Sessions 2013
  • Place of Presentation: Dallas, Texas, USA
  • Year and Date: 20131116-20131120
• [Presentation] 心血管病におけるサイトカイン医科学-gp130サイトカインと心筋保護 (2013)
  • Author(s): 藤尾 慈
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2013
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20130829-20130830
  • Invited