2013 Fiscal Year Research-status Report
新規抗凝固薬のRhoキナーゼ/サイクロフィリンA阻害作用による多面的作用の可能性
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25670379
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Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | Rhoキナーゼ / サイクロフィリンA / Xa阻害薬 |
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| Research Abstract |
Thrombin (Factor IIa)は凝固反応の中心的な存在であるが、血管内皮のRho-kinaseも活性化する。血管内皮のRho-kinase活性化は、eNOS抑制やCyPA分泌など血管内皮障害や血管炎症促進的に作用すると考えられ、血管内皮と血小板のRho-kinase/CyPA系は血小板活性化や血栓形成初期に重要な制御機構を担い、血栓塞栓性疾患の新たな治療標的になりうる。
Xa阻害薬リバロキサバンによりApoE欠損マウスの動脈硬化進行が抑制される。また、活性化血小板からはCyPAが分泌される。我々は、細胞外CyPAがeNOS低下や接着因子発現を介して血管内皮障害性に働き動脈硬化を促進することを報告している。さらに、細胞内CyPAは、血小板活性化に伴う細胞内Ca 動員や細胞外からのCa流入に重要な働きを有し、血小板活性化に重要であることが最近報告されている。
本申請研究は、Rho-kinase/Cyclophilin A (CyPA)系の血栓形成や凝固系活性化における意義について基礎的・臨床的研究を行うことを目的にしている。
特に、最近発売されたXa阻害薬（リバロキサバン）や直接的トロンビン阻害薬（ダビガトラン）に血管内皮や血小板におけるRho-kinase/CyPA阻害作用があるか否かを検討する。さらに、当科で開発済みである血管内皮特異的Rho-kinase欠損マウス、血小板特異的Rho-kinase欠損マウス、CyPA欠損マウス、CyPA受容体欠損マウスを用い、血管内皮および血小板のRho-kinase/CyPA系による凝固系制御機構の解明を進めている。研究は概ね順調に進んでいるので、引き続きこのペースで進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予備検討は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに、患者由来血液検体を用いた臨床的意義の検討を行う。冠動脈硬化標本や冠動脈疾患患者の血液検体を用い、臨床的意義を解明する。
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[Journal Article] Crucial role of Rho-kinase in pressure-overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice.2014
Author(s)
Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 34
Pages: 1260-1271
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study.2014
Author(s)
Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Eur Heart J Cardiovasc Imaging.
Volume: 15
Pages: 666-672
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinical implications of provocation tests for coronary artery spasm: safety, arrhythmic complications and prognostic impact -Multicenter registry study of the Japanese Coronary Spasm Association-2013
Author(s)
Takagi Y, Yasuda S, Takahashi J, Tsunoda R, Ogata Y, Seki A, Sumiyoshi T, Matsui M, Goto T, Tanabe Y, Sueda S, Sato T, Ogawa S, Kubo N, Momomura S, Ogawa H, Shimokawa H.
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Journal Title
Eur Heart J.
Volume: 34
Pages: 258-267
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma cyclophilin A is a novel biomarker for coronary artery disease.2013
Author(s)
Satoh K, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimizu T, Osaki S, Takagi Y, Tsuburaya R, Ito Y, Matsumoto Y, Nakayama M, Takeda M, Takahashi J, Ito K, Yasuda S, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 77
Pages: 447-455
DOI
Peer Reviewed
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