進行活性化EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する集学的治療に関する基礎的検討

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670399
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 英生 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (30379747)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: EGFR / EGFR遺伝子改変マウス / 抗PD-１抗体 / 抗PD-L1抗体 / EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / PNA LNA PCR-Clamp法

Outline of Annual Research Achievements

１）EGFR経路の活性化とPD-L1の活性化による免疫抑制，気管支上皮細胞でのEGFR遺伝子変異の発現がPD-L1を誘導し、EGFR遺伝子陽性肺癌でEGFR阻害薬によりPD-L1発現が減少することが示唆されている。Exon19欠失EGFR遺伝子改変マウスでの肺腺癌組織におけるPD-L1発現を免疫染色で検討した。方法：検体は8週齢のマウスExon19欠失EGFR遺伝子改変マウスでの肺腺癌組織を用いた。ポジティブコントロールとしてマウスPD-L1が高発現しているGVHDマウスモデルの皮膚を使用した。結果：EGFR遺伝子改変マウスでの肺癌組織では抗体で阻止実験のできるレベルのマウスPD-L1の発現は残念ながら認められなかった。
2)岡山大学病院で2004年～2008年に切除された肺腺癌組織を使用して、PD-L1発現を免疫染色で調べた。EGFR遺伝子変異はPNA LNA PCR-Clamp法で測定した。
結果：検体数は25例で全て肺腺癌症例であった。年齢中央値は64歳（範囲47～83歳）、男性4例、女性21例であった。術後病期はⅠ期22例、Ⅱ期2例、Ⅲ期1例であった。PD-L1陽性症例が全体で13/25 (52%)であり、EGFR遺伝子変異陽性例は12/25 (48%)であった。EGFR遺伝子変異陽性症例中9/12 (75%)がPD-L1陽性であり、EGFR遺伝子変異陰性症例中4/13 (31%)でPD-L1陽性であった。結論：肺腺癌切除症例においてEGFR遺伝子変異陽性とPD-L1発現に相関関連が示唆された（P＝0.047, Fisher's exact test）．
現在，マウスモデルでの結果とヒト検体でのdiscrepancyを科学的に証明できていない。

Research Products

• [Journal Article] Vaccination with NY-ESO-1 overlapping peptides mixed with Picibanil OK-432 and montanide ISA-51 in patients with cancers expressing the NY-ESO-1 antigen. (2014)
  • Author(s): Wada H, Isobe M, Kakimi K, Mizote Y, Eikawa S, Sato E, Takigawa N, Kiura K, Tsuji K, Iwatsuki K, Yamasaki M, Miyata H, Matsushita H, Udono H, Seto Y, Yamada K, Nishikawa H, Pan L, Venhaus R, Oka M, Doki Y, Nakayama E.
  • Journal Title: J Immunother. Volume: 37 Pages: 84-92
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. (2014)
  • Author(s): Yamamoto H, Higasa K, Sakaguchi M, Shien K, Soh J, Ichimura K, Furukawa M, Hashida S, Tsukuda K, Takigawa N, Matsuo K, Kiura K, Miyoshi S, Matsuda F, Toyooka S.
  • Journal Title: J Natl Cancer Inst. Volume: 106 Pages: djt338
  • DOI: 10.1093/jnci/djt338.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of AZD1480 in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model. (2014)
  • Author(s): Murakami T, Takigawa N, Ninomiya T, Ochi N, Yasugi M, Honda Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tanimoto M, Kiura K.
  • Journal Title: Lung Cancer. Volume: 83 Pages: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.10.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Everolimus prolonged survival in transgenic mice with EGFR-driven lung tumors. (2014)
  • Author(s): Yasugi M, Takigawa N, Ochi N, Ohashi K, Harada D, Ninomiya T, Murakami T, Honda Y, Ichihara E, Tanimoto M, Kiura K.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 326 Pages: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Src mediates ERK reactivation in gefitinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • Author(s): Ochi N, Takigawa N, Harada D, Yasugi M, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 322 Pages: 168-177
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.01.007.
  • Peer Reviewed
• [Book] Annual Review呼吸器2014 (2014)
  • Author(s): 木浦勝行
  • Total Pages: 273 196-206
  • Publisher: 中外医学社