難治性てんかんに遺伝子修復で挑む

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670481
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: てんかん / ドラベ症候群 / 遺伝子 / 遺伝子修復 / ＴＡＬＥＮ

Outline of Annual Research Achievements

てんかんの病態は長い間不明であったが、最近の分子生物学の発展に伴い遺伝子異常が発見されるようになった。単一遺伝子異常によるてんかんであれば、理論的にはその遺伝子を修復することにより根治することができるはずである。生きている細胞の遺伝子を変更、すなわち修復することは、かっては不可能であった。しかしながら、最近いくつかの革新的な分子生物学的技術により、それが可能となった。
単一遺伝子異常によるてんかんでドラベ症候群は、ナトリウムチャネルをコードする遺伝子、ＳＣＮ１Ａの異常による起こる、単一遺伝子異常による難治性のてんかんである。しかしながら、このナトリウムチャネルの機能異常がなぜこの難治性てんかんを引き起こすのかが分かっていなかった。我々はドラベ症候群の患者より樹立したiPS細胞から神経を分化させすることに世界に先駆け成功した。その細胞の電気活動を詳細に調べることにり、異常があるナトリウムチャネルは主に、抑制神経に発現していること。ナトリウムチャネルの異常により、この抑制神経の活動電位が低下して、相対的な神経興奮、すなわち激しいてんけん発作を来すことを明らかにすることができた。
さらにこの細胞を用いて、ＳＣＮ１Ａの異常をＴＡＬＥＮと呼ばれる遺伝子修復技術により、正常化することに成功した。これに対応する形で、正常対照者より樹立iPS細胞にドラベ症候群の患者のＳＣＮ１Ａの異常を同じ方法で導入することに成功した。現在次世代シークエンサーを用いて、他の部分の遺伝子に偶発的に変異が入っていないかを確認している。さらに、遺伝子異常が修復されたiPS細胞より神経細胞を誘導分化させ、病態が回復しているか、健常者iPS細胞からより樹立した神経細胞の神経活動と同じであるか等を評価中である。（735文字改行3回）

Research Products

• [Journal Article] Efficacy of antiepileptic drugs for the treatment of Dravet syndrome with different genotypes (2016)
  • Author(s): Shi, X. Y.Tomonoh, Y.Wang, W. Z.Ishii, A.Higurashi, N.Kurahashi, H.Kaneko, S.Hirose, S.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 38 Pages: 40-6
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.06.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retigabine, a Kv7.2/Kv7.3-Channel Opener, Attenuates Drug-Induced Seizures in Knock-In Mice Harboring Kcnq2 Mutations (2016)
  • Author(s): Ihara, Y.Tomonoh, Y.Deshimaru, M.Zhang, B.Uchida, T.Ishii, A.Hirose, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0150095
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150095
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] JNK is critical for the development of Candida albicans-induced vascular lesions in a mouse model of Kawasaki disease. (2015)
  • Author(s): Yoshikane Y, Koga M, Imanaka-Yoshida K, Cho T, Yamamoto Y, Yoshida T, Hashimoto J, Hirose S, Yoshimura K.
  • Journal Title: Cardiovasc Pathol Volume: 24(1) Pages: 33-40
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2014.08.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Single Nucleotide Variations in CLCN6 Identified in Patients with Benign Partial Epilepsies in Infancy and/or Febrile Seizures. (2015)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimojima K, Sangu N, Komoike Y, Ishii A, Abe S, Yamashita S, Imai K, Kubota T, Fukasawa T, Okanishi T, Enoki H, Tanabe T, Saito A, Furukawa T, Shimizu T, Milligan CJ, Petrou S, Heron SE, Dibbens LM, Hirose S, Okumura A.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10(3) Pages: e0118946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118946
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Predictive score for early diagnosis of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD). (2015)
  • Author(s): Tada H, Takanashi JI, Okuno H, Kubota M, Yamagata T, Kawano G, Shiihara T, Hamano SI, Hirose S, Hayashi T, Osaka H, Mizuguchi M.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 358(1-2) Pages: 62-65
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.08.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of a mouse model of infantile spasms induced by N-methyl-D-aspartate (2015)
  • Author(s): Shi, X. Y.Yang, X. F.Tomonoh, Y.Hu, L. Y.Ju, J.Hirose, S.Zou, L. P.
  • Journal Title: Epilepsy Res Volume: 118 Pages: 29-33
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.09.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • Author(s): Saitoh M, Shinohara M, Ihii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaga G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: (37) Pages: 463-70.
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures (2015)
  • Author(s): Saitoh, M.Ishii, A.Ihara, Y.Hoshino, A.Terashima, H.Kubota, M.Kikuchi, K.Yamanaka, G.Amemiya, K.Hirose, S.Mizuguchi, M.
  • Journal Title: Epilepsy Res Volume: 117 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.08.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome. (2015)
  • Author(s): Kouga T, Shimbo H, Iai M, Yamashita S, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Yamakawa K, Osaka H.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 37(2) Pages: 243-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical utility of neuronal cells directly converted from fibroblasts of patients for neuropsychiatric disorders: studies of lysosomal storage diseases and channelopathy. Current molecular medicine. (2015)
  • Author(s): Kano S, Yuan M, Cardarelli RA, Maegawa G, Higurashi N, Gaval-Cruz M, Wilson AM, Tristan C, Kondo MA, Chen Y, Koga M, Obie C, Ishizuka K, Seshadri S, Srivastava R, Kato TA, Horiuchi Y, Sedlak TW, Lee Y, Rapoport JL, Hirose S, Okano H, Valle D, O'Donnell P, Sawa A, Kai M.
  • Journal Title: Current molecular medicine. Volume: 15(2) Pages: 8-45
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.04.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ring Chromosome 20 Syndrome and Epilepsy. (2015)
  • Author(s): Ishii A, Hirose S.
  • Journal Title: J Pediatr Epilepsy. Volume: 4 Pages: 47-52
  • DOI: 10.1055/s-0035-1554792
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immediate suppression of seizure clusters by corticosteroids in PCDH19 female epilepsy. (2015)
  • Author(s): Higurashi N, Takahashi Y, Kashimada A, Sugawara Y, Sakuma H, Tomonoh Y, Inoue T, Hoshina M, Satomi R, Ohfu M, Itomi K, Takano K, KIrino T, Hirose S.
  • Journal Title: Seizure Volume: 27 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2015.02.006
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of recurrent encephalopathy with SCN2A missense mutation (2015)
  • Author(s): Fukasawa, T.Kubota, T.Negoro, T.Saitoh, M. Mizuguchi, M.Ihara, Y.Ishii, A.Hirose, S.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 37(6) Pages: 631-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] iPS細胞と再診遺伝子操作技術で拓く未来の医療-福岡大学てんかん研究から- (2015)
  • Author(s): 廣瀨伸一
  • Organizer: 福岡大学医学部長崎支部学術講演会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2015-07-03
  • Invited
• [Presentation] Genome Editing of SCN1A in iPS Cells to Study the Pahomechanisms of Dravet Syndorome. (2015)
  • Author(s): Tanaka Y, Sone T, Uchida T, Higurashi N, Ishikawa M, Okano H, Hirose S.
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress od Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immediate Suppression of Seizure Clusters by Corticosteroids in PCDH19 Female Epilepsy. (2015)
  • Author(s): Higurashi N, Takahashi Y, Hirose S.
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress od Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A KCNQ2 Mutation Enhances Firing and GABA Release of GABAergic Interneurons in the Neonatal Hippocampus. (2015)
  • Author(s): Uchida T, Deshimaru M, Yanagawa Y, Koyama S,Hirose S.
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress od Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neurological Complications of in-patients with Exanthem Subitum. (2015)
  • Author(s): Fujita T, Ideguchi H, Kawatani E, Tomonoh Y, Ihara Y, Kanaumi T, Inoue T, Takahashi Y, Hirose S, Yasumoto S.
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of a De Novo KCNT1 Mutaion in a Girl with Infantile Spasms, (2015)
  • Author(s): Inoue T, Ishii A, Tsurusawa R, Nakamura N, Kanaumi T, Saitsu H, Kato M, Hirose S, Ogawa A
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Channelopathy in Early- life Seizures. (2015)
  • Author(s): Hirose S
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress od Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Retigabine, a Kv7.2 Channel Opener, Attenuated Drug-induced Seizures in Knock-in Mice Harboring KCNQ2 Mutations. (2015)
  • Author(s): Ihara Y, Tomonoh Y, Deshimaru M, Hirose S.
  • Organizer: The 13th Asian and Oceanian Congress od Child Neurology
  • Place of Presentation: Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Book] てんかん外来 神経内科外来シリ-ズ4 てんかんでの遺伝子異常 (2016)
  • Author(s): 石井敦士、廣瀨伸一
  • Total Pages: 8
  • Publisher: メジカルビュー社
• [Book] 臨床てんかん学 第5章てんかんの遺伝学 一般的な年齢非依存性焦点性てんかん (2015)
  • Author(s): 倉橋宏和、廣瀨伸一
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 臨床てんかん学 第5章てんかんの遺伝学 若年ミオクロニーてんかんを含めた突発性全般てんかん (2015)
  • Author(s): 石井敦士、廣瀨伸一
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 臨床てんかん学 第5章てんかんの遺伝学 小児欠伸てんかん (2015)
  • Author(s): 石井敦士、廣瀨伸一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 今日の治療指針 私はこうして治療している熱性けいれん febrile seizures(FS) (2015)
  • Author(s): 廣瀨伸一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 臨床てんかん学 第5章てんかんの遺伝学 良性ローランドてんかん (2015)
  • Author(s): 倉橋宏和、廣瀨伸一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院