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2013 Fiscal Year Research-status Report

悪性黒色腫の免疫抑制病態に関与するシグナル系の体系的解明と臨床応用

Research Project

Project/Area Number 25670506
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

河上 裕  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塚本 信夫  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20407117)
谷口 智憲  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40424163)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords悪性黒色腫 / 免疫療法 / 免疫抑制 / 網羅的分子解析 / 分子標的薬
Research Abstract

本研究では、ヒト悪性黒色腫による免疫抑制のメカニズムを、siRNAやシグナル阻害剤などを含む各種薬剤ライブラリーなどを用いて、網羅的なデータ駆動型研究による解明を目指す。本年度は、ヒト悪性黒色腫からの免疫抑制性サイトカイン産生に関与するキナーゼをsiRNAライブラリーを用いてスクリーニングし、複数のキナーゼ候補を同定した。また、保有する天然化合物ライブラリーを用いて、ヒト悪性黒色腫細胞からの免疫抑制性サイトカインの産生を抑制する複数の化合物を同定した。さらに、ヒト悪性黒色腫に作用すると、悪性黒色腫特異的T細胞からのインターフェロンガンマ(IFN-g)産生を増強させる化合物、すなわち抗悪性黒色腫特異的T細胞の効果増強が期待できる化合物を探索するために、ヒト悪性黒色腫抗原MART-1特異的なT細胞受容体遺伝子を導入して作製したヒト悪性黒色腫特異的T細胞を用いるスクリーニング系を構築した。その方法を用いて、MAPK経路阻害剤は、悪性黒色腫細胞での腫瘍抗原の発現増加を介して、悪性黒色腫特異的T細胞からのIFN-g産生を増強することが判明した。そこで、本スクリーニング法を用いて、約400の抗腫瘍化合物や天然化合物、さらに新たに取得した約1000種の既存薬ライブラリーを用いて、抗腫瘍T細胞のサイトカイン産生を増強させる化合物の探索と標的の検討を開始した。次年度は、これらin vitroスクリーニングの継続ともに、マウス腫瘍モデルを用いて、同定した化合物のin vivo での抗腫瘍免疫応答制御作用を検討予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト悪性黒色腫からの免疫抑制性サイトカイン産生に関与するシグナル伝達分子、およびサイトカイン産生を抑える化合物がスクリーニングにより複数同定された。ヒト悪性黒色腫細胞の培養上清が樹状細胞機能を低下させるのに関与するシグナル伝達分子候補が同定された。新たにヒト悪性黒色腫のT細胞感受性を増強する化合物をスクリーニングする方法を開発し、MAPK経路阻害剤が一候補として同定された。

Strategy for Future Research Activity

次年度も各種スクリーニングを継続し、免疫制御のための標的候補の同定と、免疫制御作用をもつ化合物候補の探索を進める。さらに、同定された候補化合物を用いて、抗腫瘍免疫応答の測定が簡便にできるマウス腫瘍モデルを用いて、in vivoでの免疫制御作用を検討する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Cancer-induced immunosuppressive cascades and their reversal by molecular-targeted therapy.2013

    • Author(s)
      Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Nishio H, Satomi R, Kobayashi A, Tanaka M, Hoon Park J, Kamijuku H, Tsujikawa T, Kawamura N.
    • Journal Title

      Ann. N.Y. Acad. Sci.,

      Volume: 1284(1) Pages: 80-86

    • DOI

      10.1111/nyas.12094.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improvement of cancer immunotherapy by combining molecular targeted therapy.2013

    • Author(s)
      Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Miyzaki J, Kawamura N, Hoon Park J, Popivanova B, Tsujikawa T.
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology.

      Volume: 3:136 Pages: 1-7

    • DOI

      10.3389/fonc.2013.00136.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pivotal Roles of T-Helper 17-Related Cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in Inflammatory Diseases.2013

    • Author(s)
      Qu N, Xu M, Mizoguchi I, Furusawa J, Kaneko K, Watanabe K, Mizuguchi J, Itoh M,Kawakami Y, Yoshimoto T.
    • Journal Title

      Clin Dev Immunol.

      Volume: 2013:968549 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1155/2013/968549

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Different immunoenvironments among cancer patients-Possible Biomarkers and modification for effective cancer treatments.2013

    • Author(s)
      Yutaka Kawaami, Mingli Xu, haruna Nagumo, Tomonobu Fujita, Masato Okamoto, Toshiharu Sakurai, Shinobu Noji, Juri Sugiyama, Taeko Hayakawa, Hiroshi Nishio, Tomonori Yaguchi,
    • Organizer
      2013Cold Spring Harbor Conferences Asia, Tumor Immunolgy & Immunotherapy
    • Place of Presentation
      Suzhou Dushu Lake Conference Center 蘇州、中国
    • Year and Date
      20131028-20131101
    • Invited
  • [Presentation] がんの免疫病態とがん免疫療法2013

    • Author(s)
      河上 裕
    • Organizer
      第72回日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] STAT3は腫瘍浸潤マクロファージの免疫抑制活性に必須である2013

    • Author(s)
      住本 秀敏、岩田-梶原 知子、竹田 潔、河上 裕
    • Organizer
      第72回日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] がん免疫療法の新展開: 最近の進歩と将来展望2013

    • Author(s)
      河上 裕
    • Organizer
      第72回日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] STK24 mediates immunosuppressive and tumor promoting conditions in tumor microenvironment2013

    • Author(s)
      川村直、住本秀敏、谷口智憲、辻川敬裕、守井賢二、小林明日香、河上裕
    • Organizer
      第40回日本臨床免疫学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル、東京都
    • Year and Date
      20130927-20130929
  • [Presentation] ヒトがん免疫病態の解明と免疫バイオマーカーの同定2013

    • Author(s)
      河上裕、徐明利、谷口智憲、野路しのぶ、南雲春菜、岡本正人、桜井敏晴、藤田知信、鳥越俊彦、佐藤昇志、中面哲也、垣見和宏、池田裕明、珠玖洋、奥野清隆、杉浦史哲、中山睿一、硲彰一、岡正朗、伊東恭悟,
    • Organizer
      第17回日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      ANAクラウンプラザホテル宇部、山口県
    • Year and Date
      20130703-20130705
  • [Presentation] CD155はメラノーマ細胞に発現され、PD-L1と協調的にメラノーマ特異的CTLの活性化を抑制する2013

    • Author(s)
      猪爪隆史、古田潤平、谷口智憲、河上裕、島田眞路
    • Organizer
      第17回日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      ANAクラウンプラザホテル宇部、山口県
    • Year and Date
      20130703-20130705
  • [Presentation] Reversal of Cancer Induced Immunosuppression by Targeting Signaling Molecules in Cancer and Immune Cells2013

    • Author(s)
      Yutaka Kawakami
    • Organizer
      The 4thJSH International Symposium 2013
    • Place of Presentation
      大和屋本店、愛媛県
    • Year and Date
      20130524-20130525
    • Invited
  • [Presentation] 悪性黒色腫に異所性に発現するHistatin-1は樹状細胞を抑制し、がん免疫回避に関与する2013

    • Author(s)
      谷口智憲
    • Organizer
      第23回日本樹状細胞研究会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館、京都府
    • Year and Date
      20130517-20130517
  • [Book] Roles of signaling pathways in cancer cells and immune cells in generation of immunosuppressive tumor associated microenvironments. in “The Tumor Immunoenvironment” Eds, Michael Shurin, Anatoli Malyguine, Viktor Umansky,2013

    • Author(s)
      1. Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Nishio H, Satomi R, Kobayashi A, Tanaka M, Kamijuku H, Tsujikawa T, Kawamura N.
    • Total Pages
      307-323
    • Publisher
      Springer Science.

URL: 

Published: 2015-05-28  

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