2014 Fiscal Year Annual Research Report
悪性黒色腫の免疫抑制病態に関与するシグナル系の体系的解明と臨床応用
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25670506
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚本 信夫 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20407117)
谷口 智憲 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40424163)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 免疫療法 / 免疫制御 / 網羅的分子解析 / 分子標的薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は 前年度構築したヒト悪性黒色腫抗原MART-1特異的T細胞受容体遺伝子を導入して作製した抗悪性黒色腫T細胞を用いた化合物スクリーニングを継続し、抗腫瘍T細胞の作用増強効果をもつ化合物を複数同定した。そのうちの一つは、TGF-βシグナルを阻害する化合物あった。そこで、TGF-βのin vivoでのがん免疫病態への意義を検討するために、T細胞エピトープが同定されているマウス腫瘍モデルを用いて、がん組織でのTGF-β増加による免疫変動を解析したところ、がん微小環境におけるTGF-βの増加は、腫瘍組織および所属リンパ節で、樹状細胞の機能低下や、免疫抑制性の制御性T細胞や骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)などの増加を介して、腫瘍抗原特異的T細胞の誘導を抑制することが判明した。したがって、TGF-β経路の阻害はがん免疫病態の改善に有用である可能性が示唆された。ヒト悪性黒色腫のTGF-β産生機構を解明するために、悪性黒色腫細胞にsiRNAライブラリーを導入したところ、悪性黒色腫からのTGF-β産生を促進するキナーゼが同定され、悪性黒色腫の臨床腫瘍検体では、このキナーゼのリン酸化が亢進していることが判明した。このキナーゼを阻害する薬剤を既存キナーゼ阻害剤ライブラリーを用いて検討したが、明確な阻害剤は見つからなかった。前年度に同様なスクリーニング系で、MAPK経路阻害剤が抗悪性黒色腫T細胞の作用増強効果をもつことが判明したが、ヒト悪性黒色腫で突然変異により活性化されているBRAFの阻害剤を、ヒト悪性黒色腫細胞を移植したヌードマウスに投与すると、担がん状態で機能低下していた樹状細胞のT細胞刺激能の回復が認められた。本研究により、悪性黒色腫では、TGF-β経路やMAPK経路の遮断が、がん免疫病態の改善増強作用を介して治療効果の改善に有用である可能性が示唆された。
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[Journal Article] NUAK2 amplification coupled with PTEN deficiency promote melanoma development via CDK activation.2015
Author(s)
Namiki T, Yaguchi T, Nakamura K, Valencia JC, Coelho SG, Yin L, Kawaguchi M, Vieira WD, Kaneko Y, Tanemura A, Katayama I, Yokozeki H, Kawakami Y, Hearing VJ.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A phase ΙI study of five peptides combination with oxaliplatin-based chemotherapy as a first-line therapy for advanced colorectal cancer (FXV study).2014
Author(s)
Hazama S, Nakamura Y, Tanaka H, Hirakawa K, Tahara K, Shimizu R, Ozasa H, Etoh R, Sugiura F, Okuno K, Furuya T, Nishimura T, Sakata K, Yoshimatsu K, Takenouchi H, Tsunedomi R, Inoue Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Suzuki N, Yoshino S, Shinozaki H, Kamiya A, Furukawa H, Yamanaka T, Fujita T, Kawakami Y, Oka M.
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Journal Title
J Transl Med.
Volume: 12
Pages: 108
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Predictive Biomarkers for the Outcome of Vaccination of Five Therapeutic Epitope Peptides for Colorectal Cancer.2014
Author(s)
Hazama S, Takenouchi H, Tsunedomi R, Iida M, Suzuki N, Iizuka N, Inoue Y, Sakamoto K, Nakao M, Shindo Y, Kanekiyo S, Tokumitsu Y, Yoshimura K, Maeda N, Maeda K, Maeda Y, Matsui H, Yoshino S, Nakamura Y, Fujita Y, Hamamoto Y, Okamoto M, Fujita T, Kawakami Y, Oka M.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 34
Pages: 4201-4206
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Cancer-induced differential immune-status among patients and it'smodification for effective cancer treatment2014
Author(s)
Kawakami Y, Popivanova B, Nagumo H, Muramatsu R, Shinobu Noji, Xu M, Fujita T, Okamoto M, Sakurai T, Sugiyama J, Hayakawa T, Satomi R, Nishio H, Yaguchi T.
Organizer
Cold Spring Harbor Asia,Frontiers of Immunology in Health and Diseases
Place of Presentation
Suzhou, China
Year and Date
2014-09-04
Invited
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[Book] Cancer Induced Immunosuppression and its Modulation by Signal Inhibitors in “Resistance of cancer cells to CTL-mediated immunotherapy” Eds: Chouaib S and Bonavida B,2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Tsubota K, Kinoshita T, Nakaura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
in press
Publisher
Springer
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[Book] Development of personalized combination cancer immunotherapy based on the patients’ immune status in “Inflamamtion and immunity in cancer ” Eds:Tsukasa Seya, Keiko Udaka, Misako Matsumoto, Noriyuki Sato,2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita , Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
in press
Publisher
Springer
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