αシヌクレイン蛋白選択的PETプローブの探索研究

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25670524
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 岡村 信行 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40361076)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: αシヌクレイン / パーキンソン病 / PET / バイオマーカー

Research Abstract

αシヌクレイン蛋白はその凝集の過程で毒性を獲得し、神経変性の要因となることから、αシヌクレイン蛋白の蓄積や凝集過程の制御をめざした新たな治療薬開発が進められている。このような治療薬の有効性評価にあたっては、αシヌクレイン蛋白の脳内蓄積量を高感度かつ正確にモニタリングできるバイオマーカーが必要とされる。そこで我々は、αシヌクレイン蛋白を検出する新規PETプローブの臨床応用を目標として、プローブ候補化合物の結合親和性を評価し、さらに結合選択性に優れた新たなプローブ候補化合物の探索を進めた。スクリーニングにおいて、被検化合物と蛍光波長が重ならないβシート結合性化合物を用いて、競合結合試験により化合物の50%阻害濃度（IC50）を求めた。160以上の化合物のαシヌクレイン蛋白線維との結合親和性を評価した結果、IC50 が250 nMを下回る7化合物（化合物A~G）を確認した。これらの化合物のαシヌクレイン蛋白線維との結合親和性は、過去の報告でαシヌクレイン蛋白線維との高い結合親和性をもつことが確認されているBF-227（IC50 = 547 nM）を上回ると考えられた。さらにこれらの化合物を用いてレビー小体型認知症患者、多系統萎縮症患者の脳切片で染色を行った結果、レビー小体型認知症患者脳切片のレビー小体、多系統萎縮症の患者脳切片のグリア細胞質封入体が被検化合物によって明瞭に染色され、αシヌクレイン蛋白に結合することが確認された。これらの結果から、今回見出された化合物群は、今後のαシヌクレイン蛋白検出用PETプローブの開発におけるシード化合物になると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究目標はライブラリー化合物の中からαシヌクレイン蛋白線維に対して結合親和性に優れた化合物を見出すことにあったが、その目標通り有望なシード化合物を見出すことに成功した。

Strategy for Future Research Activity

今後、スクリーニングの結果得られたシード化合物を放射性標識し、ヒト病理サンプルを用いたオートラジオグラフィーや結合アッセイ、小動物用PETなどによって、化合物の結合性を詳細に検討、また化合物の最適化を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis and preliminary evaluation of 2-arylhydroxyquinoline derivatives for tau imaging. (2014)
  • Author(s): Tago T, Furumoto S, Okamura N, Harada R, Ishikawa Y, Arai H, Yanai K, Iwata R, Kudo Y.
  • Journal Title: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Volume: 57 Pages: 18-24
  • DOI: 10.1002/jlcr.3133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Use of a benzimidazole derivative BF-188 in fluorescence multispectral imaging for selective visualization of tau protein fibrils in the Alzheimer's disease brain. (2014)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Yoshikawa T, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Molecular Imaging and Biology Volume: 16 Pages: 19-27
  • DOI: 10.1007/s11307-013-0667-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of early phase [11C]BF-227 PET, and its application for anatomical standardization of late-phase images for 3D-SSP analysis. (2014)
  • Author(s): Kaneta T, Okamura N, Arai A, Takanami K, Furukawa K, Tashiro M, Furumoto S, Iwata R, Takahashi S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Japanese Journal of Radiology Volume: 32 Pages: 138-144
  • DOI: 10.1007/s11604-013-0276-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel 18F-labeled arylquinoline derivatives for noninvasive imaging of tau pathology in Alzheimer disease. (2013)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Tago T, Yoshikawa T, Fodero-Tavoletti M, Mulligan RS, Villemagne VL, Akatsu H, Yamamoto T, Arai H, Iwata R, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: 54 Pages: 1420-1427
  • DOI: 10.2967/jnumed.112.117341
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A 18F-labeled BF-227 derivative as a potential radioligand for imaging dense amyloid plaques by positron emission tomography. (2013)
  • Author(s): Furumoto S, Okamura N, Furukawa K, Tashiro M, Ishikawa Y, Sugi K, Tomita N, Waragai M, Harada R, Tago T, Iwata R, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Molecular Imaging and Biology Volume: 15 Pages: 497-506
  • DOI: 10.1007/s11307-012-0608-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls. (2013)
  • Author(s): Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M.
  • Journal Title: Neuron Volume: 79 Pages: 1094-1108
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.07.037.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PET tau imaging in Alzheimer’s disease using 18F-THK5105 and 18F-THK5117. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Furumoto S, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Organizer: The 87th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140321-20140321
• [Presentation] Tau PET imaging in Alzheimer’s disease using novel 2-phenylquinoline derivatives. (2014)
  • Author(s): Okamura N
  • Organizer: The Fifteenth Conference of Peace through Mind Brain Science
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 20140219-20140219
  • Invited
• [Presentation] PET imaging of tau deposits in Alzheimer's disease patients using 18F-THK5105 and 18F-THK5117. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Furukawa K, Ishiki A, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Masters CL, Arai H, Rowe CC, Villemagne VL, Kudo Y.
  • Organizer: Human Amyloid Imaging 2014
  • Place of Presentation: Miami, USA
  • Year and Date: 20140116-20140116
• [Presentation] PET imaging of tau pathology in patients with Alzheimer's disease using 18F-THK5117. (2013)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Organizer: Clinical Trials on Alzheimer's Disease 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131114-20131114
• [Presentation] Imaging tau pathology in Alzheimer's disease using 18F-THK5105 and 18F-THK5117 PET (2013)
  • Author(s): Okamura N
  • Organizer: ADNI PPSB meeting
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20131026-20131026
  • Invited
• [Presentation] Imaging prion and other misfolded protein deposits using PET. (2013)
  • Author(s): Okamura N
  • Organizer: Asia Pacific Prion Symposium
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 20130721-20130721
  • Invited
• [Presentation] In vivo detection of tau protein deposits in Alzheimer's disease using 18F-labeled 2-phenylquinoline derivatives. (2013)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Masters CL, Yanai K, Kudo Y, Rowe CC, Villemagne VL.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference(AAIC) 2013
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 20130713-20130717
• [Presentation] PET tau imaging in Alzheimer's disease using novel 18F-labeled 2-phenylquinoline derivatives. (2013)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Harada R, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Masters CL, Yanai K, Kudo Y, Rowe CC, Villemagne VL.
  • Organizer: SNMMI Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 20130611-20130611