癌間質のnormalizationによる薬剤送達改善と新規膵癌治療への応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670584
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 大内田 研宙 九州大学, 先端医療イノベーションセンター, 講師 (20452708)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前山 良 九州大学, 大学病院, 助教 (10611668) ; 森山 大樹 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70586859)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 膵癌 / 癌間質相互作用 / 癌浸潤

Research Abstract

癌はここ30年生存率の改善が見られず取り残された癌腫である。予後不良な原因として高い治療抵抗性がある。膵癌にはdesmoplasiaと呼ばれる過剰な癌間質増生がある。膵癌間質は乏血管性でかつ間質成分による薬剤拡散制限が強く、薬剤到達効率を低下させ、膵癌の治療抵抗性を高めている。最近、癌間質増生抑制で膵癌への薬剤到達濃度が上昇し、抗腫瘍効果が増強すると報告された (Science, 2009, K Olive)。また、この癌間質は量的にも質的にも癌特有のmatrix remodelingにより維持されることがわかってきた。本研究では癌間質の正常化いわゆるnormalizationにより膵癌細胞への薬剤効率を高め、この機序に着目した新たな膵癌治療戦略を開発することを目的とする。まず、当研究室で樹立した膵星細胞から三次元細胞外マトリックスを作成し、膵星細胞のphenotypeと細胞外マトリックスの硬度や配列といった質的特性を評価した。また、膵星細胞が細胞外マトリックスの質的特性に与える影響とそのメカニズムを検討し、さらに膵星細胞由来の三次元細胞外マトリックス上で膵癌細胞を培養し、その形態変化や機能変化を検討した。以上の結果をもとに、機能制御を試みた膵星細胞が作り出す細胞外マトリックス上において膵癌細胞の悪性度を評価した。その結果、膵星細胞を介した細胞外マトリックスの質的特性の制御により癌間質のremodelingひいては癌微小環境のnormalizationが可能となり、新規膵癌治療法への応用できる可能性が見いだせた。