膵癌微小環境のリモデリングによる膵癌治療抵抗性への新規戦略

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670586
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田中 雅夫 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30163570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高畑 俊一 九州大学, 大学病院, 講師 (50437779) ; 上田 純二 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90529801) ; 真鍋 達也 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60546464) ; 白羽根 健吾 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (10529803) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 助教 (20452708)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 膵癌 / 癌微小環境 / 治療抵抗性 / 遺伝子改変マウス / CD51

Outline of Annual Research Achievements

前年度までに我々は、ヒト膵癌組織と類似した病理組織像を呈する遺伝子改変膵癌モデルマウスであるKPCマウス(Pdx1-Cre; LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+)を作成した。KPCマウスは、前癌病変である膵管上皮内腫瘍性病変から、肝転移と腹膜播腫を生じるようになった。また、ヒト膵癌切除組織と同様にマウス膵癌組織において間質の線維増生を確認した。
本年度は、間質のリモデリングのキーファクターとして、CD51に着目し研究を進めた。CD51はインテグリンαＶとしても知られ、フィブロネクチン、フィブリノゲン、ビトロネクチン、ラミニンなど様々な細胞外マトリックスの受容体として働き、細胞接着や細胞遊走などに関与している。最近、マウスの肝線維化モデルにおいて、肝星細胞におけるCD51発現が肝線維化において重要な役割を果たしていることが報告された。我々は、膵癌の豊富な間質増生における主体としての膵星細胞において、CD51分子が間質リモデリング制御の標的となりうるかについて検討した。
ヒト膵癌組織における免疫化学染色では、CD51は膵癌間質に高発現していた。また、樹立した膵星細胞におけるCD51mRNA発現とタンパク発現を確認した。膵星細胞におけるCD51の発現をRNA干渉の手法で抑制したところ、コラーゲンⅠやフィブロネクチンの産生が低下し、さらにPDGF-AやSDF-1などといった癌間質相互作用に関係する因子の発現が低下することを明らかにした。皮下移植マウスモデルでは、膵癌細胞株と膵星細胞との共移植において、対照群に比べて膵星細胞のCD51ノックダウン群で腫瘍径が減少する傾向にあった。
これらの結果は、膵星細胞におけるCD51が間質増生と膵癌の悪性度増強という2つの事象に関与していることを示すものであり、CD51が膵癌治療の標的とりうることを解明した。

Research Products

• [Journal Article] Peritoneal myofibroblasts at metastatic foci promote dissemination of pancreatic cancer. (2014)
  • Author(s): Akagawa S, Ohuchida K, Torata N, Hattori M, Eguchi D, Fujiwara K, Kozono S, Cui L, Ikenaga N, Ohtsuka T, Oishima S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 45 Pages: 113-120
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2391
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Micro RNA-373 is Down-regulated in Pancreatic Cancer and Inhibits Cancer Cell Invasion (2014)
  • Author(s): Nakata K, Ohuchida K, Mizumoto K, Aishima S, Oda Y, Nagai E, Tanaka M
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 21 Pages: S564-S574
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3676-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD166/ALCAM expression is characteristic of tumorigenicity and invasive and migratory activities of pancreatic cancer cells (2014)
  • Author(s): Fujiwara K, Ohuchida K, Sada S, Horioka K, Ulrich CD 3rd, Shindo K, Ohtsuka T, Takahata S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e107247
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107247
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 膵癌関連繊維芽細胞におけるCD146発現と膵がんの進展抑制 (2014)
  • Author(s): 鄭彪、大内田研宙、崔林、水内祐介、藤原謙次、赤川進、堀岡宏平、田中友晴、佐田政史、仲田興平、前山良、大塚隆生、小田義直、水元一博、田中雅夫
  • Organizer: 第45回日本膵臓学会大会
  • Place of Presentation: 北九州市
  • Year and Date: 2014-07-11
• [Presentation] トラニラストによる膵星細胞の抑制についての検討 (2014)
  • Author(s): 田中友晴、大内田研宙、水元一博、奥村隆志、千々岩芳朗、吉田真樹、佐田政史、堀岡宏平、鄭彪、赤川進、藤原謙次、仲田興平、宮坂義浩、前山良、大塚隆生、田中雅夫
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2014-04-04
• [Presentation] 膵癌間質の線維配列が癌細胞の形態と浸潤方向に与える影響 (2014)
  • Author(s): 佐田政史、大内田研宙、堀岡宏平、田中友晴、鄭彪、Cases AI、赤川進、藤原謙次、仲田興平、宮坂義浩、前山良、大塚隆生、高畑俊一、水元一博、田中雅夫
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2014-04-04