2014 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー誘導性癌細胞基質クリアランス機能に注目した新規治療法の開発
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25670587
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
永井 英司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30264021)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲田 興平 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (30419569)
宮坂 義浩 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40507795)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌関連線維芽細胞 / 細胞外基質クリアランス / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌細胞周囲に存在する癌関連線維芽細胞が細胞外基質を分解することで、癌細胞の遊走するスペース生み出すという細胞外基質クリアランスは、癌の浸潤において重要な役割を担っていると考えられている。一方、癌細胞が浸潤する際、上皮間葉移行と呼ばれる間葉系の形態への変化をきたすとされている。我々は上皮間葉移行をおこした癌細胞と癌関連線維芽細胞との形態の相同性に着目し、上皮間葉移行を生じた癌細胞も癌関連線維芽細胞と同様に細胞外基質リモデリングに関わっているのではないかと考えた。本研究は、細胞の自己成分である細胞内小器官をリソソーム内に取り込み、分解する細胞代謝機構であるオートファジーに着目し、癌細胞による細胞外基質クリアランスにオートファジーが関与していることを解明し、新たな膵癌浸潤機構を明らかにすることによって癌の新規治療法の開発を目指している。
膵癌切除組織切片を用いて、オートファジーのマーカーとして広く使用されているLC-3で免疫組織染色を行った。多くの膵癌細胞の細胞質でLC3に染まる細胞が確認され、ヒト膵癌組織の膵癌細胞でオートファジーが亢進しており、治療ターゲットになりうることが示唆された。さらにオートファジーインヒビターである3-MAを添加することで膵癌細胞の浸潤が抑制される事を確認した。またオートファジー関連遺伝子であるAtg7をshRNAにより安定的に抑制した膵癌細胞を作製した。この細胞の増殖能は低下傾向を示した。さらに、膵癌においてAnterior gradient 2 (AGR2)という蛋白質のダウンレギュレーションが、上皮間葉移行により誘導される有用な予後マーカーであることを報告した。
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