オートファジー細胞死の制御による新規心血管治療法の開発

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25670602
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 山原 研一 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50450888)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂田 隆造 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20325781) ; 丸井 晃 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60402856)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 循環器・高血圧 / オートファジー / 血管平滑筋

Research Abstract

心血管領域を含む多くの疾患において、オートファジー (Autophagy) はその病態生理に関与していることが示されており、新しい治療ターゲット候補と考えられる。本研究は、オートファジー制御による心血管保護を目的に、虚血性心疾患、大動脈疾患、心筋症などの動物モデルを用いてその作用を証明し、新しい治療法の確立を目指している。
平成25年度は、①安定・再現性あるラット大動脈瘤モデルを確立し、免疫組織化学・電子顕微鏡による解析から、動脈瘤部位におけるオートファジー亢進が認められる事を確認した。現在、オートファジー促進効果のあるrapamycinを同モデルに投与し、動脈瘤形成とオートファジーとの関連を検証している。②ポリエチレンカフ障害性血管リモデリングモデルマウスを作成し、その再現性を検証した。更に平滑筋特異的にCreを発現するSM22-CreマウスとAtg5flox/floxマウスをかけあわせ、平滑筋特異的ににAtg5を欠損させたマウスを作成し、同モデルでの血管リモデリングに与える影響を検証している。更に、低酸素負荷によるマウス肺高血圧モデルでの検討も開始したところである。
来年度はこれら心血管疾患動物モデルでの病態生理におけるオートファジー関与の検証を重ね、また、他の心血管モデルを用いた検証も行い、オートファジー制御による新しい心血管領域における治療法開発を目指していきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画に挙げた、複数の心血管系動物モデルにおけるオートファジー変化を確認ずみである。現在、薬物・ノックアウトマウスを用いて人為的にオートファジーを制御した状態での各モデル動物における病態変化を検証しており、研究が当初目的通りに達成されていると判断している。

Strategy for Future Research Activity

今後、研究計画書に挙げたすべてのモデルにおけるオートファジー変化を確認し、オートファジーの関与が認められたモデルにおいては、その制御による病態への影響を検証したいと考えている。
更に、第三のプログラム細胞死ともいわれるネクロトーシス（プログラムされたネクローシス）特異的欠損マウスの開発も済ませており、今後は、心血管疾患モデルにおけるオートファジーとネクロトーシスの関連も検証していきたい。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

購入予定であった消耗品（研究試薬）の納期が遅れたため
次年度に目的研究試薬を購入予定