腫瘍血管内皮幹細胞制御による新規血管新生阻害療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25830080
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 内藤 尚道 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (30570676)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 血管内皮幹細胞 / 腫瘍血管 / 血管新生阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

現在までに正常組織の末梢血管中に増殖能が高く、血管構築能を持つ幹細胞様の性質を持つ内皮細胞が存在することを明らかにしてきた。本研究の目的は、その特殊な内皮細胞が腫瘍血管新生にどのように貢献しているかを明らかにして、さらには薬剤抵抗性との関係性を詳細に検討することにより、新たな癌の治療法を開発を目指すことである。
昨年度までに腫瘍血管中にも正常血管と同様に増殖能の高い特殊な内皮細胞が存在することがフローサイトメトリーを用いた解析で明らかとしてきた。さらに、これらの血管内皮細胞は、腫瘍血管内皮細胞を標的とした血管新生阻害剤に対して、その他の細胞に比べ相対的に耐性を示すことが予備実験で明らかになりつつあった。
本年度は数種類の血管新生阻害剤の投与が腫瘍中の血管内皮幹細胞にどのように影響を及ぼすか明らかにした。マウス腫瘍モデルでは腫瘍血管中には内皮幹細胞様の細胞が正常組織と比べて高い比率で存在する。さらに血管新生阻害剤を投与すると、この幹細胞様の細胞はさらに、比率が高まることが明らかになった。この原因の1つとして薬剤排出ポンプが関係していることも明らかとなった。また、これらの細胞を特徴となりうる新規マーカーの探索を行った。網羅的解析でマーカーを見つける予定であったが、実験手技上難しく、まずは正常組織で血管内皮幹細胞マーカー探索を行い新規マーカーの同定に成功した。腫瘍血管でそのマーカーを用いて解析を行うと、予想に反して腫瘍血管中では増殖能をもつ内皮も持たない内皮も、すべてこのマーカーが陽性であった。現在そのマーカーのノックアウトマウスの解析を行っている。また、このマーカーが内皮細胞の分化レベルを表しているのであれば、腫瘍血管内皮細胞は正常な内皮細胞への分化が起こっていない状態の内皮細胞であることが示唆できた。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of PSF1 as a prognostic biomarker for prostate cancer (2015)
  • Author(s): H. Tahara, H. Naito, K. Kise, T. Wakabayashi, K. Kamoi, K. Okihara, A. Yanagisawa, Y. Nakai, N. Nonomura, E. Morii, T. Miki and N. Takakura
  • Journal Title: Prostate Cancer Prostatic Diseases Volume: 18 Pages: 56-62
  • DOI: 10.1038/pcan.2014.46
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cell-sheet Therapy With Omentopexy Promotes Arteriogenesis and Improves Coronary Circulation Physiology in Failing Heart (2015)
  • Author(s): S. Kainuma, S. Miyagawa, S. Fukushima, J. Pearson, Y. C. Chen, A. Saito, A. Harada, M. Shiozaki, H. Iseoka, T. Watabe, H. Watabe, G. Horitsugi, M. Ishibashi, H. Ikeda, H. Tsuchimochi, T. Sonobe, Y. Fujii, H. Naito, et al.
  • Journal Title: Mol Therapy Volume: 23 Pages: 374-386
  • DOI: 10.1038/mt.2014.225
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Postnatal development of hierarchical system in vascular endothelial side population cells and its role in liver regeneration (2014)
  • Author(s): Taku Wakabayashi, Hisamichi Naito, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Girona, Spain
  • Year and Date: 2014-07-06 – 2014-07-11
• [Presentation] Identification of a new endothelial cell population in the peripheral blood vessels (2014)
  • Author(s): Hisamichi Naito
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Girona, Spain
  • Year and Date: 2014-07-06 – 2014-07-11
• [Presentation] The investigation on possibility of existence of endothelial stem-like cell population in kidney (2014)
  • Author(s): Yamane Keitaro ,Wakabayashi Taku, Naito Hisamichi, Kidoya Hiroyasu, Takakura Nobuyuki
  • Organizer: 第12回幹細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [Presentation] Identification of a new population of vascular resident endothelial cells (2014)
  • Author(s): Hisamichi Naito, Taku Wakabayashi, Kazuhiro Takara, Ryu Kanzaki, Hironori Yoshida, Kazuyoshi Kise, Fumitaka Muramatsu, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting.
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Remarks] 大阪大学研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=6802