NDRG1欠失変異による血管新生及び腫瘍関連マクロファージ機能の抑制機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25830083
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 渡 公佑 九州大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90596834)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: NDRG1 / 血管新生 / マクロファージ / がん / VEGF

Outline of Annual Research Achievements

我々はがん間質におけるN-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1)の発現に注目し、宿主NDRG1のがん血管新生と腫瘍関連マクロファージへの関与を明らかにするためNDRG1ノックアウト（KO）マウスを駆使した研究を行っている。前年度までに、野生型（WT）マウスと比較してNDRG1KOマウスでは、①マクロファージへの分化能と腫瘍関連マクロファージの血管新生能の低下、②VEGF誘導の血管新生の著明な減少を観察している。そこで本年度の研究ではこれらの知見に基づき、以下のことを明らかにした。
(1) 放射線照射により骨髄抑制を行ったWTマウスへ、がん細胞とWTまたはNDRG1KOマウス骨髄細胞より樹立したマクロファージを含有したマトリゲルの皮下移植を行った。その結果、WTマクロファージを含有したマトリゲル内にはがん細胞単独と比較して約2倍の血管密度の増加が観察されたが、NDRG1KOマクロファージを含有したマトリゲルでは増加は観察されなかった。
(2) NDRG1KOマウスの骨髄及び腹腔内より樹立したマクロファージは、がん細胞培養上清刺激によるVEGFやTNF-α、IL-10などの発現上昇がWTと比較して有意に低下していた。
(3) WT及びNDRG1KOマウスの肺組織よりそれぞれCD31標識磁気ビーズを用いて血管内皮細胞を樹立した。これらの血管内皮細胞は形態及び通常培養条件下での増殖能に変化は観察されなかったが、VEGF誘導の増殖能はNDRG1KOマウス由来の血管内皮細胞で有意に低下していた。しかしFGF-2誘導の増殖能には差はみられなかった。
以上の結果より、NDRG1は腫瘍関連マクロファージの浸潤と活性化を介してがん血管新生を制御し、また血管内皮細胞におけるVEGF選択的な血管新生に関与することを明らかにした。これらの事よりNDRG1はマクロファージと血管内皮細胞を介したがん血管新生抑制薬の新たな標的となることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages. (2014)
  • Author(s): Watari K, Shibata T, Kawahara A, Sata K, Nabeshima H, Shinoda A, Abe H, Azuma K, Murakami Y, Izumi H, Takahashi T, Kage M, Kuwano M, Ono M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e99568
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099568.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1)は血管内皮細胞のVEGF-Aシグナルに関与し、がん血管新生を制御する (2014)
  • Author(s): 篠田あい, 渡公佑, 柴田智博, 桑野信彦, 小野眞弓
  • Organizer: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) as a novel anti-angiogenic and therapeutic target for VEGF/VEGF receptor signaling by vascular endothelial cells. (2014)
  • Author(s): Kosuke Watari, Ai Shinoda, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Takahito Nakama, Shigeo Yoshida, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • Organizer: 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [Presentation] NDRG1 欠失変異は血管内皮細胞の機能とVEGF 依存性血管新生を特異的に抑制する (2014)
  • Author(s): 渡 公佑, 篠田 あい, 鍋島 弘嗣, 柴田 智博, 河原 明彦, 村上 雄一, 鹿毛 政義, 桑野 信彦, 小野 眞弓
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 宿主NDRG1はマクロファージの分化と成熟を制御し、がん血管新生と転移の鍵をにぎる (2014)
  • Author(s): 渡 公佑, 柴田 智博, 村上 雄一, 桑野 信彦, 小野 眞弓
  • Organizer: 第23回日本がん転移学会芸術集会・総会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] オクタヒドロナフタレン誘導体AMF-26はVEGF受容体の膜発現とNF-κBシグナルを阻害することによりがん血管新生を抑制する. (2014)
  • Author(s): 渡 公佑、中村 真美代、古野 綾奈、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 文科省新学術領域研究・がん支援「化学療法基盤支援活動」第3回シンポジウム
  • Place of Presentation: 沖縄県名護市
  • Year and Date: 2014-05-12 – 2014-05-12
• [Presentation] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells. (2014)
  • Author(s): Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Yuichi Murakami, Hiroshi Nabeshima, Ai Shinoda, Koichi Azuma, Hiroto Izumi, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, CA
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [Remarks] 九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座ホームページ
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/