2014 Fiscal Year Annual Research Report
Wntシグナルによる細胞形態と増殖制御を介した上皮分岐管腔形成機構の解析
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25860211
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松本 真司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20572324)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 上皮管腔形成 / Wnt / EGF / Arl4c / YAP/TAZ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮細胞形態が増殖を制御する分子機構の解析を行い、以下の研究成果を得ている。
①ラット腸管上皮細胞株IEC6において、Wnt3aとEGFシグナルの同時活性化（Wnt3a/EGF）で発現が誘導され、上皮形態を制御する遺伝子としてArl4c (ADP-ribosylation factor-like 4c)を同定した。Arl4cの発現は三次元基質中でのWnt3a/EGF依存的な管腔形成にともなう細胞増殖に必要であった。管腔形成にともない、シスト構造から上皮細胞が周囲の基質中へと伸展・移動する際、伸長変化した細胞において細胞増殖活性化因子YAP/TAZが核内へと移行し、局所的な細胞増殖を誘導した。Arl4cはWnt3a/EGF依存的な上皮細胞の伸長変化と、YAP/TAZの核移行に必要であることが明らかになった。Arl4cの発現は細胞骨格制御因子であるRacの活性化とRhoの抑制を介して上皮細胞の伸長を誘導するが、阻害剤を用いたRhoシグナルの適切な抑制は、Arl4cを発現した場合と同様に上皮細胞の伸長とYAP/TAZの核移行を引き起こし、管腔形成が誘導された。これらの結果からArl4cによるRhoの抑制を介した上皮形態の制御がYAP/TAZを介して細胞増殖を活性化する新規の機構が明らかになった。
②免疫組織学的解析から器官形成期のマウス胎児において、Arl4cは腎臓原基の尿管芽先端部に強く発現していた。Arl4cの発現は尿管芽において、WntとFGFシグナルに依存していた。周囲の間葉組織を除去した尿管芽上皮をマトリゲル内でGDNF・FGF1・R-spondin存在下で器官培養し、管腔構造の形成を誘導する培養方法を確立した。Arl4cの発現抑制は尿管芽上皮の管腔形成を抑制したことから、胎生期の腎臓尿管芽の管腔形成にもWnt/増殖因子-Arl4cシグナルが関与することが明らかになった。
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[Journal Article] A. Basolateral secretion of Wnt5a in polarized epithelial cells is required for apical lumen formation2015
Author(s)
Yamamoto, H., Awada, C., Matsumoto, S., Kaneiwa, T., Sugimoto, T., Takao, T., and Kikuchi
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Journal Title
J. Cell Sci.
Volume: 128
Pages: 1051-1063
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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