自然免疫応答における新規転写因子制御機構の解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860368
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 藩 龍馬 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50635357)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 自然免疫応答 / 転写因子 / 自己免疫疾患

Research Abstract

自然免疫細胞である樹状細胞やマクロファージの分化に重要な転写因子interferon regulatory factor 8 (IRF8)の自然免疫応答における役割を明らかにするため、既に作製済みの、IRF8の発現をコントロールできる細胞（Tet-ONシステムを使用）を用い解析を行った。その結果、IRF8タンパク質の発現により別のIRFファミリータンパク質であるIRF5の発現が認められた。逆に、IRF8の発現を消失させた場合、IRF5の発現も同様に消失した。以上の結果からIRF8はIRF5の発現誘導に重要な役割を担っていることが示された。
IRF5は全ゲノム関連解析（GWAS）により自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）と関連していることが多数報告されている。一方で、IRF5の活性化機構の詳細は不明であり、本研究でIRF5に焦点を絞り解析を進めた。当研究室ではIRF5結合タンパク質としてSRCファミリーキナーゼLYNを同定した。LYN欠損マウスはSLE病態を発症することから、IRF5との関連を解析した。
SLE病態発症に重要である樹状細胞において、LYN欠損細胞では自然免疫応答が亢進しており、これがLYNとIRF5の二重欠損によって顕著に抑制された。また、LYNはIRF5と結合することによって、リン酸化などの翻訳後修飾を抑制した。さらに、LYNとIRF5の二重欠損マウスを作製し解析したところ、LYN欠損によって生じるSLE病態が顕著に抑制された。
以上からLYNはIRF5による自然免疫応答を抑制しており、LYNが欠損すると過剰な免疫応答によりSLE病態発症につながると考えられた。IRF8によって誘導されるIRF5の活性化を制御することで、SLEをはじめとする自己免疫疾患の治療法開発につながることが期待できる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成２５年度の研究実施計画では、自然免疫応答におけるIRF8とそのパートナー転写因子による遺伝子発現制御機構を詳細に解析することに主眼を置いていた。しかし、自然免疫応答に重要な転写因子であるIRF5がIRF8によって発現誘導されることが早期に示されたため、IRF5の解析に重点を置いて研究を行った。したがって、実施した研究内容は平成２６年の研究実施計画の「④標的遺伝子の複合的解析」に相当する。次年度の実施内容を前倒しで実施できたことは当初の計画以上に研究が 進展していることを示しているが、当該年度の計画であるIRF8に主眼を置いた研究が不十分であるため、おおむね順調に進展していると自己評価した。

Strategy for Future Research Activity

研究実績で述べた、全身性エリテマトーデスの病態発症におけるIRF5とLYNの関連については、現在論文を作成中であり、平成２６年度中に出版まで進め、また研究成果を学会で発表する予定である。IRF5の自然免疫応答における活性化機構はまだ不明な点が多く、かつ自己免疫疾患や神経性疼痛などの疾患と関連していることが多く報告されていることから、その制御法を開発することが、これらの疾患の治療法開発につながるため重要であると考えている。そこで、平成２７年度の実施計画である「⑤免疫細胞の分化と免疫応答時における転写因子制御機構の解析」および「⑥免疫応答に特異的な制御機構の調節法の開発」を前倒しで実施する予定である。