肝癌エピゲノム異常の多様性を形成するヒドロキシメチルシトシン修飾異常の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860521
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 永江 玄太 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任講師 (10587348)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肝臓病学

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、肝癌にみられる異常メチル化の生成メカニズムとその意義を、近年同定されたDNA脱メチル化経路の観点から明らかにすることである。肝癌における新たなエピゲノムの制御異常を解明することは、肝癌発癌過程における分子生物学的機序の理解につながるだけでなく、このパスウェイを標的とした治療法の開発など、臨床応用にも重要な意味をもつ。本研究では、ヒドロキシメチルシトシン（以下、hmC）を定量的かつゲノムワイドに検出できる系を確立したうえで、以下のことを明らかにした。
1) hMeDIP-seq法を肝癌細胞株および肝癌臨床組織で応用し、hmC修飾領域のプロファイルを作成した。高発現遺伝子のgene body、特に転写開始点よりやや下流の領域およびエンハンサー領域に優位に存在するし、逆に低発現遺伝子周囲ではほとんど認めない。また、遠位エンハンサー領域に癌特異的なhmC修飾領域を認めた。
2）メチルシトシン（以下、mC）修飾も高発現遺伝子のgene bodyに分布するが、転写開始点希望には集積は認めず、転写停止点付近にかけて増加する傾向がみられた。
3）mCをhmCに変換する酵素TET1の発現抑制あるいは、酵素活性を阻害することで、肝癌細胞の増殖活性を抑制効果を認めた。発現解析とエピゲノム解析を比較することで、増殖にかかわる癌関連遺伝子がhmC修飾によって異常に活性化している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution. (2016)
  • Author(s): Uchi R, Takahashi Y, Niida A, Shimamura T, Hirata H, Sugimachi K, Sawada G, Iwaya T, Kurashige J, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Chiba K, Shiraishi Y, Nagae G, et al.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 12(2) Pages: e1005778
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005778.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of CpG island methylator phenotype in surgically resected small cell lung carcinoma. (2016)
  • Author(s): Saito Y, Nagae G, Motoi N, Miyauchi E, Ninomiya H, Uehara H, Mun M, Okumura S, Ohyanagi F, Nishio M, Satoh Y, Aburatani H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107(3) Pages: 320-5
  • DOI: 10.1111/cas.12876.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. (2015)
  • Author(s): Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Shimamura T, Yasunaga J, Totoki Y, Chiba K, Sato-Otsubo A, Nagae G, et al.
  • Journal Title: Nat Genet. Volume: 47(11) Pages: 1304-15
  • DOI: 10.1038/ng.3415.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular subgroups in rhabdomyosarcoma. (2015)
  • Author(s): Seki M, Nishimura R, Yoshida K, Shimamura T, Shiraishi Y, Sato Y, Kato M, Chiba K, Tanaka H, Hoshino N, Nagae G, Shiozawa Y, Okuno Y, Hosoi H, Tanaka Y, Okita H, Miyachi M, Souzaki R, Taguchi T, Koh K, Hanada R, Kato K, Nomura Y, Akiyama M, Oka A, Igarashi T, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 6 Pages: 7557
  • DOI: 10.1038/ncomms8557.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-Dependent Decrease of DNA Hydroxymethylation in Human T Cells. (2015)
  • Author(s): Truong TP, Sakata-Yanagimoto M, Yamada M, Nagae G, Enami T, Nakamoto-Matsubara R, Aburatani H, Chiba S.
  • Journal Title: J Clin Exp Hematop. Volume: 55(1) Pages: 1-6
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRCC3 mutations in myeloid neoplasms. (2015)
  • Author(s): Huang D, Nagata Y, Grossmann V, Radivoyevitch T, Okuno Y, Nagae G, et al.
  • Journal Title: Haematologica. Volume: 100(8) Pages: 1051-7
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.111989.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝がんにおけるエンハンサー領域のエピゲノム異常 (2015)
  • Author(s): 永江玄太、Renard-Guillet Claire、辰野健二、山本尚吾、上田宏生、林玲匡、緑川泰、中川英刀、柴田龍弘、油谷浩幸
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2015-10-09
• [Presentation] TET1の発現上昇はエンハンサー領域の異常ヒドロキシメチル化を介して肝細胞癌の悪性形質を促進する (2015)
  • Author(s): 永江玄太、白井聖一、関元昭、工藤洋太郎、神尾明日香、緑川泰、立石敬介、一瀬雅夫、油谷浩幸
  • Organizer: 第9回エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 学術総合センター（東京都）
  • Year and Date: 2015-05-25
• [Presentation] TET1 promotes malignant characteristics by aberrant enhancer hydroxymethylation in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Nagae G, Shirai K, Seki M, Kamio A, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
  • Organizer: Keystone Symposia, DNA methylation
  • Place of Presentation: Keystone、USA
  • Year and Date: 2015-04-01
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/research/people/staff-nagae_genta_ja.html