ゼブラフィッシュを用いた肥大型心筋症の発症、進展機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860589
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 寳達 明彦 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (00623662)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肥大型心筋症 / ゼブラフィッシュ

Outline of Annual Research Achievements

ゼブラフィッシュ胚にMYBPC3に対するアンチセンスモルフォリノオリゴおよびゼブラフィッシュMYBPC3 mRNAをインジェクションし、心臓表現型を解析した。MYBPC3 mRNAは野生型および人で見いだされた遺伝子変異を導入した変異型を使用した。野生型モデルは野生型mRNAのみ、単独変異モデルは野生型mRNAおよびA745D(V762Dに相当)
mRNAを、複合ヘテロ接合体モデルはA745DおよびR815Q(R820Qに相当) mRNAをインジェクションした。モルフォリノ単独群に比し、野生型モデルおよび単独変異モデルは心室径、心室内径短縮率、心房面積、心拍数に有意な変化を認めなかったが、複合ヘテロ接合体モデルでは有意に心室の拡大、心拍数の増加を認めた。次に、再度ゼブラフィッシュにおいて心不全の進行に影響すると考えられたATP産生酵素関連遺伝子を、アンチセンスモルフォリノオリゴのマイクロインジェクションによりノックダウンし、マイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析を行った。心不全関連遺伝子(nppa)の有意な発現増加およびサルコメア関連遺伝子の有意な発現低下が見いだされた。またPathway解析では、MAPKファミリー、アポトーシス関連遺伝子の発現の変化が見られた。しかしながら、培養mouse neonatal cardiomyocyteを用いた網羅的遺伝子発現解析では同様の変化は確認しえなかった。

Research Products

• [Journal Article] Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies a causative myosin essential light chain variant in hypertrophic cardiomyopathy. (2016)
  • Author(s): Nomura A, Hodatsu A, (他9名, 5番目)
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 67 Pages: 133-139
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2015.09.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Characterization of Rare Variants Implicated in Susceptibility to Lone Atrial Fibrillation. (2015)
  • Author(s): Hayashi K, Hodatsu A, (他12名, 8番目)
  • Journal Title: Circ Arrhythm Electrophysiol. Volume: 8 Pages: 1095-1104
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCEP.114.002519.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Electrocardiographic QRS Fragmentation as a Marker for Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy. (2015)
  • Author(s): Konno T, Hodatsu A, (他11名, 7番目)
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol. Volume: 26 Pages: 1081-1087
  • DOI: doi: 10.1111/jce.12742.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased extent of myocardial fibrosis in genotyped hypertrophic cardiomyopathy with ventricular tachyarrhythmias. (2015)
  • Author(s): Fujita T, Hodatsu A, (他9名, 8番目)
  • Journal Title: J Cardiol. Volume: 66 Pages: 63-68
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2014.10.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Right ventricular hypertrophy is associated with cardiovascular events in hypertrophic cardiomyopathy: evidence from study with magnetic resonance imaging. (2015)
  • Author(s): Nagata Y, Hodatsu A, (他7名, 4番目)
  • Journal Title: Can J Cardiol. Volume: 31 Pages: 702-708
  • DOI: doi: 10.1016/j.cjca.2014.12.036.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 第112回日本内科学会講演会 (2015)
  • Author(s): 宝達 明彦, 田中 仁啓, 永田 庸二, 寺本 了太, 津田 豊暢, 今野 哲雄, 林 研至, 川尻 剛照, 藤野 陽, 山岸 正和
  • Organizer: ミオシン結合タンパクC複合ヘテロ接合性変異によ る肥大型心筋症の重症表現型～臨床例・ゼブラフィッシュ を用いた検討～
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-04-10 – 2015-04-12