2013 Fiscal Year Research-status Report
自然炎症とレニン・アンジオテンシン系の相互作用が糖尿病腎症悪化に果たす意義の解明
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25860673
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
桑原 孝成 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 院内助教 (00393356)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 自然炎症 / MRP8 / レニン・アンジオテンシン系 |
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| Research Abstract |
申請者は糖尿病性腎症における自然炎症の役割について検討を行う中で、腎組織レニン・アンジオテンシン(RA)系と自然炎症の一端を担うMRP8/TLR4シグナルにクロストークが存在する可能性を見出してきた。このクロストークメカニズムを検討するにあたり、当初MRP8の主要産生細胞であるマクロファージ(Mf)へのアンジオテンシンII(AII)直接刺激効果を想定して検討を行ったが、その効果が十分確認できなかった。そこでin vivoの腎組織浸潤Mfを詳細に検討したところ浸潤MfのMRP8陽性率が尿細管間質に比べて糸球体では明らかに高値を示したことから、Mfと糸球体内在細胞との細胞間クロストークの存在が想定された。実際、Mfをメサンギウム細胞、近位尿細管細胞と共培養したところ、Mfはメサンギウム細胞と共存したときのみ、MRP8発現が強力に誘導されることが明らかとなった。この糸球体内細胞間クロストークの役割については今後、本研究課題で作製しているMRP8 conditionalノックアウトマウスを用いて詳細な検討を行う予定である。また、STZ糖尿病マウスへのAII投与により糸球体MRP8発現が強力に誘導されるが、この効果はTLR4欠損によっても抑制されなかった。RA系刺激によるMRP8発現誘導はTLR4-independentに起こる可能性があり、MRP8を治療ターゲットとすることでTLR4の遮断とは異なる治療効果を期待できる可能性が考えられる。
また、ヒト腎生検標本を用いた検討では腎組織MRP8発現が既知の危険因子とは独立して腎生検1年後の尿蛋白量を予測できることが分かった。また腎組織MRP8発現は血圧とも正相関を認めており、RA系との関連性を示唆するものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請書に記載した25年度計画は一部内容（糖尿病モデルの変更）の変更を行ったが、おおむね予定通り終了している。
具体的にはin vitroの共培養系を用いた検討、および糖尿病モデルマウスへのAII刺激に対するTLR4欠損の影響の検討などである。得られた結果の一部は予想と異なる結果であったが、これまでの検討結果や予備的検討から新しい機序の解析につながる結果と考えている。
また26年度計画についてもヒト検体を用いた検討についてはすでに解析が終了、論文報告を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
MRP8 conditional欠損マウスを用いて生体におけるMRP8の意義を糖尿病あるいは腎炎モデルを用いて検討する。また、糸球体内細胞間クロストークがMfのMRP8発現を誘導するのメカニズムについてTLR4阻害薬を用いて詳細を検討する。
また、ヒト検体を用いた検討については今後の臨床応用を念頭に血液、尿検体を用いた検討を考慮する。具体的には既存のELISAキットによる測定が考慮されるが、MRP8の血中および尿中での存在様式がmonomer, heterodimer, homodimerなど複雑であり、これらの意義を解析する必要があると思われる。
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[Journal Article] Predictive Significance of Kidney Myeloid-related Protein 8 Expression in Patients with Obesity- or Type 2 Diabetes-associated Kidney Diseases.2014
Author(s)
Kuwabara T, Mori K, Kasahara M, Yokoi H, Imamaki H, Ishii A, Koga K, Sugawara A, Yasuno S, Ueshima S, Morikawa T, Konishi Y, Imanishi M, Nishiyama A, Nakao K, Mukoyama M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 18
Pages: e88942
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] An AKI biomarker lipocalin 2 in the blood derives from the kidney in renal injury but from neutrophils in normal and infected conditions.2014
Author(s)
Kanda J, Mori K, Kawabata H, Kuwabara T, Mori KP, Imamaki H, Kasahara M, Yokoi H, Mizumoto C, Thoennissen NH, Koeffler HP, Barasch J, Takaori-Kondo A, Mukoyama M, Nakao K.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 System Suppresses ER Stress-Induced Tubule Cell Death and Is Involved in Kidney Protection.2014
Author(s)
Uetake R, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Iesato Y, Yoshizawa T, Koyama T, Yang L, Toriyama Y, Yamauchi A, Igarashi K, Tanaka M, Kuwabara T, Mori K, Yanagita M, Mukoyama M, Shindo T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e87667
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Macrophage-mediated glucolipotoxicity via MRP8/TLR4 signaling in diabetic nephropathy
Author(s)
Takashige Kuwabara, Kiyoshi Mori, Masashi Mukoyama, Masato Kasahara, Hideki Yokoi, Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Kenichi Koga, Keita P Mori, Yukiko Kato, Akira Sugawara, Kazuwa Nakao
Organizer
Kidney and Lipids, World Congress of Nephrology, Satellite Synposium
Place of Presentation
Fukuoka, Japan
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