2014 Fiscal Year Research-status Report
臓器特異的インスリン抵抗性評価系の確立とその規定因子の研究
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25860744
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹下 有美枝 金沢大学, 大学病院, 助教 (40507042)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肝インスリン抵抗性 / 骨格筋インスリン感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MRSで測定した肝脂肪量IHLは，肝組織像の肝脂肪化スコアと強く正相関（r = 0.750, P < 0.001）し，MRS検査で正確に肝細胞内の脂肪蓄積を測定できることを確認した．さらに、肝脂肪化は，肝インスリン抵抗性(HGP×FPI)と正相関（r = 0.401, P ＝ 0.001）するだけでなく，遠隔臓器である骨格筋インスリン感受性(Rd)と有意に逆相関（r = -0.495, P < 0.001）した．すなわち、肝脂肪量が多いほど肝インスリン抵抗性が高く，肝脂肪量が多いほど骨格筋インスリン感受性が低い，すなわち骨格筋インスリン感受性が高いことが明らかとなった．同様に，脂肪化スコアで層別に検討すると，脂肪化の少ないスコア0と比較し，高度脂肪肝群(スコア3)において，肝インスリン抵抗性は有意に高く，骨格筋インスリン感受性は有意に低かった．
さらに詳細に検討するために，既報で肝脂肪量と関連が報告されている年齢，BMIなどの因子で補正する多変量解析を行った．年齢，性別，BMIで調整しても，肝脂肪化スコアは，肝インスリン抵抗性と正に，骨格筋インスリン感受性と負に関連した．年齢，性別，体脂肪量で調整しても，肝脂肪化スコアと骨格筋インスリン感受性の負の関連は有意であった．
骨格筋脂肪量IMCLは，骨格筋，肝臓，脂肪組織，いずれのインスリン抵抗性/感受性指標とも相関せず．また，体脂肪量は，肝インスリン抵抗性と正相関，骨格筋インスリン感受性と逆相関したが，脂肪組織インスリン感受性(％FFA)とは相関しなかった．すなわち，骨格筋脂肪量や体脂肪量は自身のインスリン感受性と関連しなかった。
脂肪化とインスリン抵抗性の両者が他臓器と関連しているのは肝臓のみであり，肝臓が全身のインスリン抵抗性形成に中心的な役割を果たしている可能性がある．また，今回の肝脂肪化と骨格筋インスリン抵抗性の関係から，肝と骨格筋の臓器間ネットワークの存在が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
H26年度の計画のうち、臓器特異的インスリン抵抗性を規定する因子の同定については、当初予定していたよりも対象患者の保存血清と臓器特異的発門の測定に時間を要したため、現時点では十分な解析結果が得られていない。ただし、今回の対象サンプルで当教室で同定したヘパトカイン（セレノプロテインP）の測定し結果を得ており、近々セレノプロテインPの血中濃度と肝インスリン感受性指標，脂肪組織インスリン感受性指標，肝細胞内脂肪含量の関連性を報告できる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は横断研究のため，肝臓の脂肪化と骨格筋インスリン抵抗性の因果関係は明らかではないが，肝臓の脂肪化と骨格筋インスリン抵抗性を結ぶ臓器連関として，次のような機序が想定される． 1つ目の仮説は，骨格筋のインスリン抵抗性が高インスリン血症を来し，二次的に肥満・内臓脂肪蓄積に加えて，肝臓の脂肪化を来す可能性，2つ目の仮説は，FFAやアミノ酸などの栄養素が互いに影響を及ぼし，肝臓の脂肪化と骨格筋インスリン抵抗性が形成される可能性，3つ目の仮説は，肝臓の脂肪化が中枢神経などの神経経路を介して骨格筋インスリン抵抗性を修飾する可能性がある。さらに，近年我々の教室は，肝臓が，肝臓由来のホルモン，いわゆるヘパトカイン（セレノプロテインP）を分泌し，骨格筋・全身のインスリン抵抗性を形成する可能性を提唱した．実際，本研究の対象でヘパトカインであるセレノプロテインPの血中濃度と肝インスリン感受性指標，脂肪組織インスリン感受性指標，肝細胞内脂肪含量の関連性について明らかにする予定である．
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| Causes of Carryover |
H26年度の計画のうち、臓器特異的インスリン抵抗性を規定する因子の同定については、当初予定していたよりも対象患者の保存血清と臓器特異的発門の測定に時間を要したため、現時点では十分な解析結果が得られていない。今後さらなる解析を行う必要があることから、未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
対象患者の保存血清を用いた臓器特異的ホルモンと各臓器のインスリン抵抗性の解析を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。
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[Journal Article] Vildagliptin vs liraglutide as a second-line therapy switched from sitagliptin-based regimens in patients with type 2 diabetes: A randomized, parallel-group study.2015
Author(s)
Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Otoda T, Kato K, Wakakuri H, Yamada M, Misu H, Matsushima Y,Kaneko S; Establishment of Rationale for Antiaging Diabetic Medicine (ERA-DM) Study Chapter 2 Group
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 6
Pages: 192-200
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S.
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Journal Title
Liver Int.
Volume: 35
Pages: 582-590
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum.2014
Author(s)
Tanaka M, Saito Y, Misu H, Kato S, Kita Y, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Takamura T, Kaneko S, Takahashi K, Matsuyama N
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Journal Title
J Clin Lab Anal.
Volume: Dec
Pages: 26
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells.2014
Author(s)
Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T.
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Journal Title
Diabetologia.
Volume: 57
Pages: 1968-1976
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance.2014
Author(s)
Lan F, Misu H, Chikamoto K, Takayama H, Kikuchi A, Mohri K, Takata N, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Takeshita Y, Noda H, Matsumoto Y, Ota T, Nagano T, Nakagen M, Miyamoto K, Takatsuki K, Seo T, Iwayama K, Tokuyama K, Matsugo S, Tang H, Saito Y, Yamagoe S, Kaneko S,Takamura T.
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Journal Title
Diabetes.
Volume: 63
Pages: 1649-1664
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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