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2014 Fiscal Year Annual Research Report

BRAF遺伝子変異をもつCFC症候群発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 25860839
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

井上 晋一  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70622091)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
KeywordsCFC症候群 / BRAF / RASopathies / RAS/MAPK / 先天性心疾患 / ヒストン脱メチル化酵素 / 骨格異常 / リンパ管形成異常
Outline of Annual Research Achievements

Cardio-facio-cutaneous(CFC)症候群は心疾患・特異的顔貌・皮膚疾患・精神発達遅滞を特徴とする常染色体優性遺伝性疾患である。これまでにその主要な原因は生殖細胞系列におけるBRAF遺伝子の変異であることがわかっている。昨年度はCFC症候群患者で最も高頻度に認められるBrafQ241R変異ががんで認められる主要なBRAF変異(BRAFV600E)同様に、下流のシグナルであるERKを活性化するかどうか調べた。その結果、BrafQ241R変異は癌同様にERK活性化を伴う機能獲得性変異であることがわかった。さらにBrafQ241R遺伝子へ変異をもつノックインマウスをCFC症候群モデルとして作製したところ、CFC症候群モデルマウスは肝壊死、リンパ管形成異常を伴う浮腫、骨格異常(下顎形成不全、脊柱後弯)を示し胎生致死であった。最終年度はCFC症候群患者で高頻度に認められる先天性心疾患(肺動脈弁狭窄、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症)について解析を行った。その結果、CFC症候群モデルマウス胎仔では肺動脈弁狭窄、心室中隔欠損症、緻密化障害、肉柱異常など種々の心疾患が認めることがわかった。これら疾患を治療するような薬剤をスクリーニングしたところMEK阻害剤であるPD0325901、ヒストン脱メチル化阻害剤であるNCDM-32bおよびGSK-J4、あるいはPD0325901とGSK-J4の併用がCFC症候群モデルマウスの胎生致死改善に有用であることを見出した。これらの成果はCFC症候群の病態メカニズムを明らかにしただけでなく、その治療法を提案するものである。また本疾患は癌原遺伝子として知られるBRAF遺伝子への変異によってもたらされるものであり、本研究により明らかになった治療法はCFC症候群の治療としてだけでなく、癌治療への可能性を秘めている。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] New BRAF knockin mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in cardio-facio-cutaneous syndrome2014

    • Author(s)
      Inoue S, Moriya M, Watanabe Y, Miyagawa-Tomita S, Niihori T, Oba D, Ono M, Kure S, Ogura T, Matsubara Y. Aoki Y
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 23 Pages: 6553-6566

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Cardio-facio-cutaneous 症候群のモデルマウス作製とその病態解析2015

    • Author(s)
      青木洋子、井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一
    • Organizer
      第118回日本小児科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪)
    • Year and Date
      2015-04-17 – 2015-04-19
  • [Presentation] RASopathiesモデルマウスの作製と治療法開発2015

    • Author(s)
      井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第4回 Multidisciplinary meeting on atherosclerosis
    • Place of Presentation
      仙台トラストシティ(仙台)
    • Year and Date
      2015-01-10 – 2015-01-10
  • [Presentation] BRAF knock-in mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in RASopathies(口頭)2014

    • Author(s)
      井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] BRAFノックインマウス作製によるRASopathiesの病態解明と治療法研究(ポスター)2014

    • Author(s)
      井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
  • [Presentation] 新規BRAFノックインマウスの作製によるcardio-facio-cutaneous症候群の病態解明と治療法研究2014

    • Author(s)
      井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第59回日本人類遺伝学会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京)
    • Year and Date
      2014-11-19 – 2014-11-22
  • [Presentation] BrafQ241Rノックインマウスによるcardio-facio-cutaneous症候群の病態解明と治療法研究2014

    • Author(s)
      井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川-富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第13回日本心臓血管発生研究会
    • Place of Presentation
      磐梯熱海温泉ホテル 華の湯(福島)
    • Year and Date
      2014-10-16 – 2014-10-17
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科遺伝病学分野

    • URL

      http://www.med.tohoku.ac.jp/org/medical/30/index.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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