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2013 Fiscal Year Research-status Report

カルボニルストレスに注目した統合失調症における神経発達障害のメカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 25861037
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

豊島 学  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 基礎科学特別研究員 (90582750)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords統合失調症 / カルボニルストレス / GLO1 / iPS細胞
Research Abstract

生体内の糖、脂質、アミノ酸の酸化・還元、過酸化に由来する種々の反応性カルボニル化合物は、AGEs(advanced glycation end products:終末糖化合物)を形成する。このような非酵素的タンパク質修飾反応が亢進している状態は、カルボニルストレスと提唱されている。また、およそ2割の統合失調症患者において、AGEsが蓄積したカルボニストレス状態であることが報告されている。我々は、カルボニルストレスが統合失調症の病因の1つである神経発達障害に関わっていると考え、カルボニルストレスと神経発達障害との因果関係を明らかにすることを目的としている。本年度は、カルボニルストレスの消去に関与するGLO1遺伝子にフレームシフト変異(365 番目のシトシンの欠失)を持った統合失調症患者から樹立したiPS細胞を用いて解析を行った。iPS細胞中のAGEsを測定したところ、患者由来iPS細胞では特定のタンパク質のAGE化が亢進していた。分化誘導によってiPS 細胞からNeurosphere を作製したところ、健常者由来iPS 細胞と比較して患者由来iPS 細胞ではNeurosphere への分化効率が低下した。そこでiPS 細胞の培養時にカルボニルストレスを軽減するピリドキサミンを加え、その後Neurosphereへの分化誘導を行ったところ、患者由来iPS 細胞の場合のみNeurosphere への分化効率が上昇した。これらの結果より、神経幹細胞や神経前駆細胞への分化にはカルボニルストレスが関与し、カルボニルストレスを軽減することで神経分化の異常を回復させることが可能であることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、統合失調症の病因の1つである神経発達障害にカルボニルストレスがどのように関わっているか明らかにすることを目的としている。本年度の研究では、カルボニルストレス性統合失調症患者の探索を行い、患者由来T細胞の収集およびT細胞由来iPS細胞の樹立を行った。更に患者由来iPS細胞を用いてNeurosphere への分化効率の解析を行った。Neurosphereから神経細胞への分化効率の解析については、分化条件の検討が進まず、解析を行うことが出来なかった。上記のように、申請書に記載した研究計画をほぼ実行できたことから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

次年度においても、本研究の解析サンプル数を増やすため、カルボニルストレス関連遺伝子にナンセンス変異やフレームシフトを持つサンプルの収集を進める。また、研究計画の予定通りにTALEN、CRISPR/Cas9などのゲノム編集によってカルボニルストレス関連遺伝子を破壊・修復したiPS細胞を作製し、カルボニルストレスが神経発達や神経分化に影響を与えるか解析を進める。更にこれまで得たデータを詳細に検討し、整理して論理的な解釈を導き、論文化することに注力する。また、得られたデータよりパテント申請できるものを検討する。

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Increased l1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia2014

    • Author(s)
      Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka M, Ikawa D, Kakita A, Kato M, Kasai K, Kishimoto T, Nawa H, Okano H, Yoshikawa T, Kato T, Iwamoto K
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 81 Pages: 306-313

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2013.10.053

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 22q11.2 deletion carriers and schizophrenia-associated novel variants2014

    • Author(s)
      Balan S, Iwayama Y, Toyota T, Toyoshima M, Maekawa M, Yoshikawa T
    • Journal Title

      The British Journal of Psychiatry

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1192/bjp.bp.113.138420

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 疾患由来iPS 細胞を用いたカルボニルストレス性統合失調症の病因解明2014

    • Author(s)
      豊島学, 岡田洋平, 赤松和土,  糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • Organizer
      第9回統合失調症学会
    • Place of Presentation
      京都 (京都テルサ)
    • Year and Date
      20140314-20140315
  • [Presentation] カルボニルストレスが関与する統合失調症の病因解明2014

    • Author(s)
      豊島学, 岡田洋平, 赤松和土,  糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • Organizer
      新学術領域マイクロ精神病態若手交流研究会
    • Place of Presentation
      群馬県安中市(ホテル磯部ガーデン)
    • Year and Date
      20140213-20140214
  • [Presentation] Effect of carbonyl stress on neural differentiation and development2013

    • Author(s)
      Manabu Toyoshima, Yohei Okada, Wado Akamatsu, Masanari Itokawa, Hideyuki Okano, Takeo Yoshikawa
    • Organizer
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク  夏のワークショップ
    • Place of Presentation
      名古屋 (名古屋国際会議場)
    • Year and Date
      20130829-20130901
  • [Presentation] 統合失調症を併発した22q11.2欠失症候群患者由来のiPS細胞を用いたトランスクリプトーム解析2013

    • Author(s)
      豊島学, 市川智恵 岡田洋平, 赤松和土,  糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
    • Organizer
      第36回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      京都 (京都国際会議場)
    • Year and Date
      20130620-20130623
  • [Presentation] Transcriptome analyses of human induced pluripotent stem cells from 22q11.2 deletion syndrome patients with schizophrenia

    • Author(s)
      Manabu Toyoshima, Tomoe Ichikawa, Yohei Okada, Wado Akamatsu, Masanari Itokawa, Hideyuki Okano, Takeo Yoshikawa
    • Organizer
      第6回MCCS-Asiaシンポジウム
    • Place of Presentation
      京都 (京都国際会議場)
  • [Presentation] iPS 細胞を用いたカルボニルストレス性統合失調症の病因解析

    • Author(s)
      豊島学, 前川素子, 大西哲生, 岡田洋平, 赤松和土,  糸川昌成, 岡野栄之
    • Organizer
      第46回精神神経系薬物治療報告会
    • Place of Presentation
      大阪 (千里ライフサイエンスセンタービル)

URL: 

Published: 2015-05-28  

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