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2013 Fiscal Year Research-status Report

放射線治療後のがん細胞転移に及ぼす間欠的低酸素の影響評価とその制御を目指した研究

Research Project

Project/Area Number 25861045
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

安井 博宣  北海道大学, (連合)獣医学研究科, 助教 (10570228)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords間欠的低酸素 / 固形腫瘍 / 放射線 / 転移
Research Abstract

近年、固形腫瘍内には周期的に低酸素-再酸素化サイクルを繰り返す間欠的低酸素領域が存在し、血管からの距離に依存して起こる慢性低酸素とは異なる生物学的作用を持っていることが明らかになりつつある。申請者の先の研究においても、間欠的低酸素暴露されたがん細胞が放射線抵抗性を獲得することを明らかにした。しかし、放射線治療後に生残した間欠的低酸素馴化細胞の転移性の変化というものについて全く明らかとなっていない。本課題では、「間欠的低酸素が血管近傍のがん細胞の形質を変化させ、放射線治療後も生き延び、その後の再発、転移の一因になっている」と仮説を立て、これをin vitro、in vivoの両面から検証することを目的とした。25年度では、細胞の転移能を評価する指標として、migration assayおよびinvasion assayの評価系の確立を試みた。その結果、ヒト肺腺がん由来であるA549細胞、ヒト乳腺がん由来であるMDA-MB-231細胞を用いて、細胞移動能、および浸潤能を良い再現性をもって評価することが可能となった。放射線照射後に起こる転移能の変化を検討するために、X線照射したがん細胞の培養培地を、他の細胞に処理することで移動能、浸潤能が上昇することが明らかとなった。さらにそのメカニズムとして、X線を照射したがん細胞において、ある液性因子AのmRNA量が上昇することや、培養培地中でのAの濃度が上昇することを明らかにした。これまでの実験により、放射線照射後の細胞転移能の変化を明らかにする上で重要なin vitroでの実験条件が整備され、次年度に行う間欠的低酸素曝露による転移能に対する効果を評価する事が可能となった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題の当初掲げた目的のうち、①間欠的低酸素および放射線照射後のがん細胞の転移能変化を評価すること、②その変化に関する分子シグナル経路を明らかにすることについて、一定の成果が得られた。まず、放射線照射後に間接的に起こるがん細胞の遊走、浸潤能の上昇を明らかにし、そのメカニズムについても一部明らかにした。間欠的低酸素の影響について少し時間がかかっているが、26年度以降、精力的に行っていく予定である。以上の理由から、現在までの達成度については、おおむね順調に進展していると評価する。

Strategy for Future Research Activity

25年度に確立した転移能評価系を用いて、間欠的低酸素によるがん細胞の悪性形質に対する影響を引き続き検討する。また、特に臨床上、低酸素が問題となるグリオーマ細胞についても検討し、in vitroだけでなく、マウス脳室内に接種したモデルにおいても人工的間欠的低酸素曝露および放射線照射を行った際のがん細胞の浸潤能の変化を明らかにする。加えて、研究の進行状況に応じて、本研究から得られた結果を取りまとめ論文発表および学会発表の形で成果の報告を行う予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

当初25年度に実施予定であった間欠的低酸素による細胞転移能変化に関する評価について、その解析に必要となる低酸素培養装置の導入が遅れたために遂行できなかった。そのため、関連する消耗品の購入を先送りし、相当する額の研究費を26年度の研究に使用する。
この次年度使用研究費の使途としては、未検討であるin vitroの実験における研究用試薬の購入に使用するとともに、当初計画していたin vivoの実験に必要な実験動物や関連する消耗品の購入費、ならびに論文作成・英文校正用の費用、国内外学会発表用の旅費、通信費およびデータ整理等の研究補助に対する謝金等として使用する予定である。

  • Research Products

    (36 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (28 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Radiosensitization of tumor cells through endoplasmic reticulum stress induced by PEGylated nanogel containing gold nanoparticles.2014

    • Author(s)
      Yasui H., Takeuchi R., Nagane M., Meike S., Nakamura Y., Yamamori T., Ikenaka Y., Kon Y., Murotani H., Oishi M., Nagasaki Y., and Inanami O.
    • Journal Title

      Cancer Lett.

      Volume: 347 Pages: 151-158

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2014.02.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo tumour extracellular pH monitoring using electron paramagnetic resonance: the effect of X-ray irradiation.2014

    • Author(s)
      Goodwin J., Yachi K., Nagane M., Yasui H., Miyake Y., Inanami O., Bobko A.A., Khramtsov V.V., and Hirata H.
    • Journal Title

      NMR Biomed.

      Volume: 27 Pages: 453-458

    • DOI

      10.1002/nbm.3081

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ER stress suppresses DNA double-strand break repair and sensitizes tumor cells to ionizing radiation by stimulating proteasomal degradation of Rad51.2013

    • Author(s)
      Yamamori T., Meike S., Nagane M., Yasui H., and Inanami O.
    • Journal Title

      FEBS Lett.

      Volume: 587 Pages: 3348-3353

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2013.08.030

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Radiation-induced nitric oxide mitigates tumor hypoxia and radioresistance in a murine SCCVII tumor model.2013

    • Author(s)
      Nagane M., Yasui H., Yamamori T., Zhao S., Kuge Y., Tamaki N., Kameya H., Nakamura H., Fujii H., and Inanami O.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 437 Pages: 420-425

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.06.093

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] EPR oxygen imaging and hyperpolarized (13) C MRI of pyruvate metabolism as noninvasive biomarkers of tumor treatment response to a glycolysis inhibitor 3-bromopyruvate.2013

    • Author(s)
      Matsumoto S., Saito K., Yasui H., Morris H.D., Munasinghe J.P., Lizak M., Merkle H., Ardenkjaer-Larsen J.H., Choudhuri R., Devasahayam N., Subramanian S., Koretsky A.P., Mitchell J.B., and Krishna M.C.
    • Journal Title

      Magn. Reson. Med.

      Volume: 69 Pages: 1443-1450

    • DOI

      10.1002/mrm.24355

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The prospective application of a hypoxic radiosensitizer, doranidazole to rat intracranial glioblastoma with blood brain barrier disruption.2013

    • Author(s)
      Yasui H., Asanuma T., Kino J., Yamamori T., Meike S., Nagane M., Kubota N., Kuwabara M., and Inanami O.
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 13 Pages: 106

    • DOI

      10.1186/1471-2407-13-106

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Optimization of the metabolic-targeted radiosensitizing treatment by longitudinal analysis of tumor oxygenation2014

    • Author(s)
      Yasui H., Saito K., Nishida N., Matsumoto S., Yamamori T., Krishna M.C., Inanami O.
    • Organizer
      The 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International (SFRRI 2014)
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center (Kyoto, Kyoto)
    • Year and Date
      20140323-20140326
  • [Presentation] Ionizing radiation activated eNOS through HSP90/ATM pathway2014

    • Author(s)
      Nagane M., Yasui H., Sakai Y., Yamamori T., Inanami O.
    • Organizer
      The 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International (SFRRI 2014)
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center (Kyoto, Kyoto)
    • Year and Date
      20140323-20140326
  • [Presentation] LONGITUDINAL ANALYSIS OF TUMOR OXYGENATION AFTER THE METABOLIC-TARGETED TREATMENT WITH DICHLOROACETATE USING PULSED ESR IMAGING2014

    • Author(s)
      Yasui H., Saito K., Nishida N., Matsumoto S., Yamamori T., Krishna M.C., Inanami O
    • Organizer
      The FIRST Joint International Symposium (Sapporo meeting)/ The 1st GI-CoRE Medical Science and Engineering Symposium
    • Place of Presentation
      Sapporo Park Hotel (Sapporo, Hokkaido)
    • Year and Date
      20140223-20140224
  • [Presentation] HSP90/ATM signalling pathway activates eNOS after ionizing radiation2014

    • Author(s)
      Nagane M., Yasui H., Sakai Y., Yamamori T., Inanami O.
    • Organizer
      The FIRST Joint International Symposium (Sapporo meeting)/ The 1st GI-CoRE Medical Science and Engineering Symposium
    • Place of Presentation
      Sapporo Park Hotel (Sapporo, Hokkaido)
    • Year and Date
      20140223-20140224
  • [Presentation] Inhibition of mitochondrial fission protein Dynamin-Related Protein 1 impairs radiation-induced mitotic catastrophe2014

    • Author(s)
      Yamamori T., Sasagawa T., Nagane M., Yasui H., Inanami O.
    • Organizer
      The FIRST Joint International Symposium (Sapporo meeting)/ The 1st GI-CoRE Medical Science and Engineering Symposium
    • Place of Presentation
      Sapporo Park Hotel (Sapporo, Hokkaido)
    • Year and Date
      20140223-20140224
  • [Presentation] がん代謝標的薬剤ジクロロ酢酸処理後の腫瘍内酸素環境の経時的解析と放射線併用プロトコールの最適化2014

    • Author(s)
      安井博宣, 齋藤圭太, 西田直哉, 松元慎吾, 山盛徹, Murali C. Krishna, 稲波修
    • Organizer
      第16回癌治療増感研究シンポジウム
    • Place of Presentation
      奈良県文化会館 (奈良市, 奈良)
    • Year and Date
      20140207-20140208
  • [Presentation] The Role of HSP90 and ATM in the Radiation-Induced eNOS Activation.2013

    • Author(s)
      Nagane M., Yamamori T., Sakai Y., Niwa K., Inanami O.
    • Organizer
      The 20th Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Grand Hyatt San Antonio (San Antonio, TX, USA)
    • Year and Date
      20131120-20131124
  • [Presentation] The metabolic-targeted treatment with dichloroacetate transiently decreases tumor oxygenation in a murine squamous cell carcinoma model2013

    • Author(s)
      Yasui H., Saito K., Nishida N., Matsumoto S., Yamamori T., Krishna M.C., Inanami O.
    • Organizer
      The 20th Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      Grand Hyatt San Antonio (San Antonio, TX, USA)
    • Year and Date
      20131120-20131124
  • [Presentation] Inhibition of mitochondrial fission protein Dynamin-Related Protein 1 impairs radiation-induced mitotic catastrophe2013

    • Author(s)
      Yamamori T., Sasagawa T., Nagane M., Yasui H., Inanami O.
    • Organizer
      International Symposium on Mitochondria 2013
    • Place of Presentation
      Roppongi Academyhills 49 (Minato-ku, Tokyo)
    • Year and Date
      20131106-20131107
  • [Presentation] パルスEPRイメージングを用いたがん代謝標的薬剤ジクロロ酢酸処理後の腫瘍内酸素環境の経時的解析2013

    • Author(s)
      安井博宣、齋藤圭太、西田直哉、松元慎吾、山盛徹、Murali Krishna、稲波修
    • Organizer
      第52回電子スピンサイエンス学会年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックシティ (さいたま市, 埼玉)
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] EPR分光法による鏡像異性体のタンパク質結合性の観測2013

    • Author(s)
      天坂光男、三宅祐輔、安井博宣、稲波修、王暁蕾、一刀かおり、許述、有本博一、平田拓
    • Organizer
      第52回電子スピンサイエンス学会年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックシティ (さいたま市, 埼玉)
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] 電子常磁性共鳴分光による生体内pHの測定2013

    • Author(s)
      Goodwin J.、谷内勝哉、永根大幹、安井博宣、三宅祐輔、稲波修、Bobko A.、Khramtsov V.、平田拓
    • Organizer
      第52回電子スピンサイエンス学会年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックシティ (さいたま市, 埼玉)
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] プリオンタンパク質凝集体のQバンド電子スピン二重共鳴法(Q-band DEER)による構造解析2013

    • Author(s)
      稲波修、山盛徹、安井博宣、堀内基広、平岡和佳子、古川貢、中村敏和
    • Organizer
      第52回電子スピンサイエンス学会年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックシティ (さいたま市, 埼玉)
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] 放射線により引き起こされるeNOS活性化に対するATMの関与2013

    • Author(s)
      永根大幹、安井博宣、山盛徹、丹羽光一、稲波修
    • Organizer
      日本放射線影響学会第56回大会
    • Place of Presentation
      クラウンパレス青森 (青森市, 青森)
    • Year and Date
      20131018-20131020
  • [Presentation] チャイニーズハムスターV79細胞における硫化水素による放射線防護効果の検討2013

    • Author(s)
      稲波修、山本栄輔、永根大幹、安井博宣、山盛徹
    • Organizer
      日本放射線影響学会第56回大会
    • Place of Presentation
      クラウンパレス青森 (青森市, 青森)
    • Year and Date
      20131018-20131020
  • [Presentation] X線照射により引き起こされる細胞内ミトコンドリア量変動メカニズムの解析2013

    • Author(s)
      笹川朋哉、山盛徹、永根大幹、安井博宣、稲波修
    • Organizer
      日本放射線影響学会第56回大会
    • Place of Presentation
      クラウンパレス青森 (青森市, 青森)
    • Year and Date
      20131018-20131020
  • [Presentation] 電子スピン共鳴法を用いた酸素イメージングによる腫瘍内間欠的低酸素の描出とその意義2013

    • Author(s)
      安井博宣、松元慎吾、齋藤圭太、山盛徹、Murali C. Krishna、稲波修
    • Organizer
      日本放射線影響学会第56回大会
    • Place of Presentation
      クラウンパレス青森 (青森市, 青森)
    • Year and Date
      20131018-20131020
    • Invited
  • [Presentation] ラットグリオーマ細胞における間欠的低酸素曝露による細胞周期調節を介した放射線抵抗性獲得機構2013

    • Author(s)
      安井博宣
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (横浜市, 神奈川)
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] The assessment of mitochondrial-derived ROS production in X-irradiated tumor cells by ESR spin-trapping and oximetric methods2013

    • Author(s)
      Yasui H., Yamamori T., Inanami O
    • Organizer
      The 1st Sapporo Summer Seminar for One Health
    • Place of Presentation
      Hokkaido University (Sapporo, Hokkaido)
    • Year and Date
      20130925-20130926
  • [Presentation] Ionizing radiation upregulates endothelial nitric oxide synthase through ATM pathway2013

    • Author(s)
      Nagane M., Yasui H., Suzuki M., Yamamori T., Inanami O
    • Organizer
      The 1st Sapporo Summer Seminar for One Health
    • Place of Presentation
      Hokkaido University (Sapporo, Hokkaido)
    • Year and Date
      20130925-20130926
  • [Presentation] プリオンタンパク質凝集体の電子スピン共鳴-スピンラベル法による解析2013

    • Author(s)
      稲波修、山盛徹、安井博宣、堀内基広、平岡和佳子、古川貢、中村敏和
    • Organizer
      第156回日本獣医学会学術総会
    • Place of Presentation
      岐阜大学 (岐阜市, 岐阜)
    • Year and Date
      20130920-20130922
  • [Presentation] 赤血球膜の不安定性を示すウシαスペクトリンの局所的構造変化に関する研究2013

    • Author(s)
      藤本桃子、山盛徹、安井博宣、永根大幹、大津航、木崎皓太、稲葉睦、稲波修
    • Organizer
      第156回日本獣医学会学術総会
    • Place of Presentation
      岐阜大学 (岐阜市, 岐阜)
    • Year and Date
      20130920-20130922
  • [Presentation] 放射線による内皮型一酸化窒素合成酵素活性化におけるATMおよびHSP90の関与2013

    • Author(s)
      永根大幹、安井博宣、山盛徹、丹羽光一、稲波修
    • Organizer
      第156回日本獣医学会学術総会
    • Place of Presentation
      岐阜大学 (岐阜市, 岐阜)
    • Year and Date
      20130920-20130922
  • [Presentation] X線照射により引き起こされる細胞内ミトコンドリア形態変化と核形態異常に対するDrp1の関与2013

    • Author(s)
      笹川朋哉、山盛徹、永根大幹、安井博宣、稲波修
    • Organizer
      第156回日本獣医学会学術総会
    • Place of Presentation
      岐阜大学 (岐阜市, 岐阜)
    • Year and Date
      20130920-20130922
  • [Presentation] In vivo tumor extracellular pH monitoring using electron paramagnetic resonance2013

    • Author(s)
      Goodwin J., Yachi K., Nagane M., Yasui H., Miyake Y., Inanami O., Bobko AA., Khramtsov V., Hirata H
    • Organizer
      41st Annual ISOTT Meeting & EPR 2013
    • Place of Presentation
      the Hanover Inn (Hanover, NH, USA)
    • Year and Date
      20130622-20130628
  • [Presentation] 放射線誘導性一酸化窒素の生成機構および放射線感受性の調節に関する研究2013

    • Author(s)
      永根大幹,安井博宣,山盛徹,中村秀夫,稲波修
    • Organizer
      第66 回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち (名古屋市, 愛知)
    • Year and Date
      20130613-20130614
  • [Presentation] 小胞体ストレスによるRad51のプロテアソーム依存性分解を介したDNA二本鎖切断修復の抑制と放射線増感作用2013

    • Author(s)
      山盛徹、女池俊介、永根大幹、安井博宣、稲波修
    • Organizer
      第19回癌治療増感研究会
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大学 (文京区, 東京)
    • Year and Date
      20130608-20130608
  • [Presentation] 放射線照射による内皮型一酸化窒素合成酵素活性化メカニズムの解析2013

    • Author(s)
      永根大幹、安井博宣、山盛徹、丹羽光一、稲波修
    • Organizer
      第19回癌治療増感研究会
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大学 (文京区, 東京)
    • Year and Date
      20130608-20130608
  • [Remarks] 所属研究機関ホームページ

    • URL

      http://vetradserver.vetmed.hokudai.ac.jp/radiobiol/index.html

  • [Remarks] 研究者データベース

    • URL

      http://researchmap.jp/read0116778

URL: 

Published: 2015-05-28  

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