2014 Fiscal Year Research-status Report

経血管インターベンションによる血管透過性の制御を介する抗腫瘍療法の開発

Research Project

Project/Area Number	25861078
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	吉田耕太郎金沢大学, 大学病院, 医員 (30645130)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	経血管インターベンション
Outline of Annual Research Achievements	経血管インターベンションを用いた薬剤輸送システム(DDS)は、標的部位に限局した高濃度の抗癌剤や分子標的薬剤の到達を可能とする治療方法であり、薬物効果を最大化し、副作用を最小化できる利点を有し、今後の発展に強い期待が寄せられている。腫瘍血管は一般に透過性が亢進しており（血管内皮障壁（バリアー）機能低下）、血漿の血管外漏出により間質圧が上昇し、血液循環が妨げられている。この腫瘍血管の特性は水溶性抗癌剤の腫瘍細胞への到達の妨げとなる一方、リポソームや大分子ミセルを単体としたDDSにおいては担体の血管外漏出を促進し腫瘍への薬剤到達を高める可能性があり。本研究では動物モデルを用いて、血管バリアー機能のコントロールにより、水溶性及びカプセル化された抗癌剤それぞれの腫瘍送達を最適化する手技を確立する事を目的としている。本研究は、当施設の動物実験委員会の承認を得て行っている。今年度は、昨年度のウサギに対する経動脈カテーテルシステムの確立に引き続き、正常状態（非腫瘍モデル）での血管透過性の検討を行った。具体的には、肝左葉末梢のカテーテル先端から、ニトログリセリン、ヒスタミン、SNPの経動脈的投与後にFITC-dextranを動注し、PFAの血管内投与による細胞固定を行った。しかし、いずれの薬剤においてもFITC-dextranの漏出はほとんど変化しておらず、それぞれの薬剤およびFITC-dextranの濃度調整が必要と思われた。この検討に時間を要したため、ウサギVX2腫瘍肝移植モデルでの検討に至ることができなかった。今後は、薬剤およびFITC-dextranの濃度調整により血管内皮機能評価を行える状態にした後、腫瘍モデルを用いた血管内皮の形態学的特徴、血管内皮機能を検討し、血管作動性物質を経肝動脈的に投与後の血管内皮細胞機能およびバリアー機能を評価する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 今年度は、昨年度のウサギに対する経動脈カテーテルシステムの確立に引き続き、正常状態（非腫瘍モデル）での血管透過性の検討を行った。具体的には、肝左葉末梢のカテーテル先端から、ニトログリセリン、ヒスタミン、SNPの経動脈的投与後にFITC-dextranを動注し、PFAの血管内投与による細胞固定を行った。しかし、いずれの薬剤においてもFITC-dextranの漏出はほとんど変化しておらず、それぞれの薬剤およびFITC-dextranの濃度調整が必要と思われた。この検討に時間を要したため、ウサギVX2腫瘍肝移植モデルでの検討に至ることができなかった。
Strategy for Future Research Activity	現在、研究計画を見直し、ア）薬剤投与量の検討、イ）血管透過性評価薬剤の変更、を行っている。具体的には、ニトログリセリン、ヒスタミン、SNPを現状から濃度を上げた状態にし、漏出評価用のFITC-dextranも多く用いる予定である。またエバンスブルー色素の動注も行い、摘出肝の色素含有量から血管透過性および血管バリアー機能の評価を行う予定である。その後、腫瘍モデルを用いた血管内皮の形態学的特徴、血管内皮機能を検討し、血管作動性物質を経肝動脈的に投与後の血管内皮細胞機能およびバリアー機能を評価する予定である。
Causes of Carryover	今年度は、昨年度のウサギに対する経動脈カテーテルシステムの確立に引き続き、正常状態（非腫瘍モデル）での血管透過性の検討を行った。具体的には、肝左葉末梢のカテーテル先端から、ニトログリセリン、ヒスタミン、SNPの経動脈的投与後にFITC-dextranを動注し、PFAの血管内投与による細胞固定を行った。しかし、いずれの薬剤においてもFITC-dextranの漏出はほとんど変化しておらず、それぞれの薬剤およびFITC-dextranの濃度調整が必要と思われた。この検討に時間を要したため、ウサギVX2腫瘍肝移植モデルでの検討に至ることができなかった。そのため、実験に使用する予定であったVX2腫瘍モデルウサギの購入などを控えたため、多くの未使用額が生じた。
Expenditure Plan for Carryover Budget	来年度からは、薬剤およびFITC-dextranの濃度調整により血管内皮機能評価を行える状態にした後、腫瘍モデルを用いた血管内皮の形態学的特徴、血管内皮機能を検討し、血管作動性物質を経肝動脈的に投与後の血管内皮細胞機能およびバリアー機能を評価する予定である。したがって、今後の未使用額および当初より次年度予定していた経費について、次年度は予定通り使用されるものと考えられる。