電気刺激は移植細胞の遊走能を高めるか？: メカニズムに迫り、臨床応用への道を探る

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25861277
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 安原 隆雄 岡山大学, 大学病院, 助教 (50457214)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 細胞移植 / 電気刺激 / 細胞遊走能 / 細胞分化 / 脳梗塞 / パーキンソン病 / 幹細胞 / 再生医療

Research Abstract

本研究は、中枢神経系における内在性幹細胞ならびに、移植された外来性幹細胞が、電気刺激により、その生存・分化・遊走にどのような影響を与えるか　を評価することを主目的としている。
まず、25年度は脳梗塞モデルラットを作製し、他家骨髄幹細胞を脳内移植・経動脈移植・経静脈移植して、行動学的・組織学的に評価した。特に、経動脈移植に着目して、移植時期をずらすことによる、神経保護効果・細胞生着ならびに、両者の相関性を評価した。脳梗塞超急性期の移植では細胞生着が乏しく治療効果も低くなることを明らかにした。
次いで、正常ラットならびに、脳梗塞モデルラットに対する電気刺激を行った。電気刺激単独では正常ラットにおいて明らかな行動学的変化をもたらさなかった。脳梗塞モデルラットに対しては、過去の我々の報告同様、脳梗塞体積の縮小とそれによる行動学的改善が得られた。細胞移植と電気刺激治療を個別に先行させた理由は、それぞれの手技が安定して実施できなければ、電気刺激による内在性神経幹細胞の活性化・遊走能の増強、さらには移植された幹細胞の分化・遊走能にどのような影響が加わるか　について評価することが困難であると考えたためである。当初の予定より、若干遅れはあるが、2つの手技が安定して行えるようになっており、細胞移植・電気刺激を組み合わせた治療効果をこれから検討開始できている。
本研究は、電気刺激治療の神経保護効果のメカニズムについて、大きな部分である細胞の生存・分化・遊走能に与える影響を評価するものであり、今後の中枢神経系疾患に対する電気刺激治療を推し進めることができるかどうか、非常に重要なものである。25年度は着実に研究成果へ向かって進んだ1年であると言える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の予定よりも遅れはあるものの、モデル作製・細胞移植・電気刺激　がいずれも安定して行えるようになっており、27年度までの予定において、十分なステップを踏むことができた。また、特に経動脈細胞移植について掘り下げた研究ができ、関連・派生した研究として、学会発表を行うことができた。今後論文発表にもつなげられる研究データである。さらに、本研究にも関連した痙攣モデルラットに対する細胞移植・電気刺激等に関する総説を英語論文として発表することもできた。
これらを総合して考えると、達成度としては、27年度までの予定を100％とした場合、30％程度は到達できたと考えている。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画通り、脳梗塞モデル動物における硬膜外電気刺激治療を行い、それによる内在性神経幹細胞の分化・遊走の変化を詳細に検討する。また、内在性神経幹細胞が電気刺激により、果たしてどのようなシグナリングが関与して、その生存・分化・遊走に影響を与えられるのか、細胞接着因子・ケモカイン・低分子量Gタンパク質などに着目して明らかにする。
同時に、脳梁を含めた大脳皮質に細胞移植を行い、反対側の硬膜外電気刺激を行うことによる細胞遊走能・分化能の評価を行う。脳梗塞モデルラットを用いて、行動学的組織学的評価を行い、これらの細胞生存・分化・遊走能の変化が、中枢神経系疾患に対する治療効果に影響を与えるかどうか検討する。また、同様にパーキンソン病モデルに対する細胞移植、それに対する電気刺激治療の影響を評価する。

Research Products

• [Journal Article] Infectious Spondylitis: Characteristics of Geriatric Patients and Significance of Surgery (2014)
  • Author(s): Takao Yasuhara, Yuichi Takahashi, Yasukazu Hijikata,Tetsuya So, Shinji Kumamoto, Masayuki Nakahara, Takashi Tanoue, Akira Kusumegi, Takafumi Inoue, Koichi Ogawa,Hiroaki Manabe, Yasuyuki Miyoshi, Isao Date and Kenki Nishida
  • Journal Title: J Spine Neurosurg Volume: 3 Pages: 2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The neuroprotective and neurorescue effects of carbamylated erythropoietin Fc fusion protein (CEPO-Fc) in a rat model of Parkinson's disease (2013)
  • Author(s): Tayra JT , Kameda M , Yasuhara T , Agari T , Kadota T , Wang F , Kikuchi Y, Liang H , Shinko A , Wakamori T , Vcelar B , Weik R , Date I
  • Journal Title: Brain Research Volume: 1502 Pages: 55-70
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.01.042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laterality of cervical disc herniation (2013)
  • Author(s): Takahashi Y , Yasuhara T , Kumamoto S , Yoneda K , Tanoue T , Nakahara M , Inoue T , Hijikata Y , Lee T , Borlongan CV , Ogawa K , Nishida K
  • Journal Title: Eur Spine J Volume: 22 Pages: 178-182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proximal vertebral body fracture after 4-level fusion using l1 as the upper instrumented vertebra for lumbar degenerative disease:report of 2 cases with literature review (2013)
  • Author(s): Yasuhara T, Takahashi Y, Kumamoto S, Nakahara M, Yoneda K, Niimura T, Tanoue T, Kusumegi A, Sennari T, Hijikata Y, Manabe H, Miyoshi Y, Date I, Ogawa K, Nishida K
  • Journal Title: Acta Med Okayama Volume: 67 Pages: 197-202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo animal stroke models: a rationale for rodent and non-human primate models (2013)
  • Author(s): Tajiri N, Dailey T, Metcalf C, Mosley YI, Lau T, Staples M, van Loveren H, Kim SU, Yamashima T, Yasuhara T, Date I, Kaneko Y, Borlongan CV Transl
  • Journal Title: Stroke Res Volume: 4 Pages: 308-321
  • DOI: 10.1007/s12975-012-0241-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mannitol enhances therapeutic effects of intra-arterial transplantation of mesenchymal stem cells into the brain after traumatic brain injury (2013)
  • Author(s): Okuma Y, Wang F, Toyoshima A, Kameda M, Hishikawa T, Tokunaga K, Sugiu K, Liu K, Haruma J, Nishibori M, Yasuhara T, Date I
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 554 Pages: 156-161
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.08.058.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regenerative medicine for epilepsy: from basic research to clinical application (2013)
  • Author(s): Yasuhara T, Agari T, Kameda M, Kondo A, Kuramoto S, Jing M, Sasaki T, Toyoshima A, Sasada S, Sato K, Shinko A, Wakamori T, Okuma Y, Miyoshi Y, Tajiri N, Borlongan CV, Date I
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 14 Pages: 23390-23401
  • DOI: 10.3390/ijms141223390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective effects of liraglutide for stroke model of rats (2013)
  • Author(s): Sato K , Kameda M , Yasuhara T, Agari T , Baba T , Wang F , Shinko A , Wakamori T , Toyoshima A , Takeuchi H , Sasaki T , Sasada S , Kondo A , Borlongan , Matsumae M , Date I
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 14 Pages: 21513-21524
  • DOI: 10.3390/ijms141121513.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 胸腰椎椎体骨折に対する椎弓根スクリュー固定術 (2013)
  • Author(s): 安原隆雄、高橋雄一、隈元真志、土方保和、中原誠之、田之上崇、井上崇文、眞鍋博明、三好康之、伊達 勲、小川浩一、西田憲記
  • Journal Title: 神経外傷 Volume: 35 Pages: 171-174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 胸腰椎部硬膜動静脈瘻の術中所見と治療結果の検討 (2013)
  • Author(s): 三好康之、安原隆雄、眞鍋博明、服部靖彦、菱川朋人、徳永浩司、杉生憲志、伊達 勲
  • Journal Title: Spinal Surgery Volume: 27 Pages: 45-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 胸腰椎椎体破裂骨折に対する筋間アプローチによる椎弓根スクリュー固定術の工夫 (2013)
  • Author(s): 隈元真志、髙橋雄一、安原隆雄、田之上崇、土方保和、中原誠之、井上崇文、小川浩一、西田憲記
  • Journal Title: 脳神経外科速報 Volume: 23 Pages: 795-802
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 初回痙攣発作後に発症した非外傷性腰椎椎体骨折の１例 (2013)
  • Author(s): 土方保和、髙橋雄一、安原隆雄、先成崇、久壽米木亮、井上崇文、隈元真志、田之上崇、小川浩一、西田憲記
  • Journal Title: SPINAL SURGERY Volume: 27 Pages: 57-60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 一正中皮切と筋間アプローチによる低侵襲PLIF (2013)
  • Author(s): 隈元真志、田之上崇、西田憲記、髙橋雄一、安原隆雄、土方保和、小川浩一
  • Journal Title: Journal of Spine Research Volume: 4 Pages: 1155-1158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BDNF産生細胞株移植のてんかんモデルラットに対する影響─神経保護と神経新生について─ (2013)
  • Author(s): 安原隆雄
  • Journal Title: てんかん治療研究振興財団 研究年報 Volume: 24 Pages: 49-56
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Correlation between timing of surgical management and clinical outcome of spinal dural arteriovenous fistulas
  • Author(s): Toyoshima A, Sugiu K, Okuma Y, Yasuhara T, Hishikawa T, Tokunaga K, Date I
  • Organizer: XV WFNS World Congress of Neurosurgery (WFNS 2013)
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
• [Presentation] 多視点3D解剖システムによる頭蓋底手術シミュレーション
  • Author(s): 黒住和彦、菱川朋人、亀田雅博、安原隆雄、徳永浩司、武田吉正、大塚愛二、伊達 勲
  • Organizer: 第18回日本脳腫瘍の外科学会
  • Place of Presentation: 大津
• [Presentation] 経鼻的神経内視鏡単独手術の現状と画像支援の有用性
  • Author(s): 黒住和彦、亀田雅博、安原隆雄、市川智継、小野成紀、伊達 勲
  • Organizer: 第18回日本脳腫瘍の外科学会
  • Place of Presentation: 大津
• [Presentation] パーキンソン病患者における幻覚と認知機能の関連
  • Author(s): 若森孝彰、上利 崇、近藤聡彦、新光阿以子、佐々田晋、佐々木達也、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: 第7回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 多視点3D解剖システムによる頭蓋底手術シミュレーション
  • Author(s): 黒住和彦、菱川朋人、亀田雅博、安原隆雄、徳永浩司、武田吉正、大塚愛二、眞鍋博明、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 重症虚血性下肢（critical leg ischemia：CLI）に対するSCSの有用性（シンポジウム）
  • Author(s): 上利 崇、近藤聡彦、有澤 正、中濱 一、太田 荘、竹内 亮、新光阿以子、佐々田晋、佐々木達也、若森孝彰、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 難治性振戦に対する効果的な定位脳手術の標的fiber tractographyによる検討
  • Author(s): 佐々田晋、上利 崇、丸尾智子、佐々木達也、新光阿以子、若森孝彰、近藤聡彦、新治有径、亀田雅博、安原隆雄、衣笠和孜、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] パーキンソン病患者に対するSTN-DBSの治療成績─最長14年の追跡調査─（シンポジウム）
  • Author(s): 佐々木達也、上利 崇、近藤聡彦、新光阿以子、佐々田晋、若森孝彰、新治有径、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 治療抵抗性の腰下肢痛を合併したパーキンソン病患者に対する脊髄刺激療法
  • Author(s): 新治有径、上利 崇、新光阿以子、佐々木達也、若森孝彰、佐々田晋、近藤聡彦、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] SCS電極の外科的留置における留意点
  • Author(s): 眞鍋博明、上利 崇、三好康之、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 脊椎salvage手術における後方インストルメンテーションの役割
  • Author(s): 安原隆雄、三好康之、眞鍋博明、高橋雄一、土方保和、久壽米木亮、小川浩一、隈元真志、佐々田晋、守本 純、西田憲記、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 高齢者外傷性胸腰椎椎体骨折に対する経皮的椎弓根スクリュー固定術
  • Author(s): 守本 純、安原隆雄、佐々田晋、眞鍋博明、三好康之、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] パーキンソン病患者に対する視床下核刺激療法の認知機能への影響─MMSEとWAIS-IIIにおける評価─
  • Author(s): 若森孝彰、上利 崇、近藤聡彦、新治有径、新光阿以子、佐々田晋、佐々木達也、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: （一社）日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ラット一過性脳虚血モデルに対するリラグルチド投与の効果
  • Author(s): 佐藤顕一郎、亀田雅博、安原隆雄、上利 崇、王 飛霏、平ジュディッチ、新光阿以子、若森孝彰、豊嶋敦彦、竹内勇人、松前光紀、伊達 勲
  • Organizer: 第14回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] パーキンソン病モデルラットを用いた上位頚髄脊髄刺激療法による神経保護効果の検討
  • Author(s): 新光阿以子、上利 崇、安原隆雄、亀田雅博、近藤聡彦、佐々木達也、佐藤顕一郎、竹内勇人、佐々田晋、若森孝彰、伊達 勲
  • Organizer: 第14回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 一過性脳虚血モデルラットに対する経動脈的骨髄幹細胞移植の効果─Therapeutic time windowの検討─
  • Author(s): 豊嶋敦彦、安原隆雄、亀田雅博、竹内勇人、佐藤顕一郎、王 飛霏、佐々木達也、佐々田晋、新光阿以子、若森孝彰、上利 崇、伊達 勲
  • Organizer: 第14回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] パーキンソン病患者における局所脳血流評価
  • Author(s): 若森孝彰、上利 崇、近藤聡彦、新光阿以子、佐々田晋、佐々木達也、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: 第25回日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 術中画像支援併用による経鼻的神経内視鏡単独手術（シンポジウム）
  • Author(s): 黒住和彦、亀田雅博、安原隆雄、市川智継、小野成紀、伊達 勲
  • Organizer: 第20回日本神経内視鏡学会
  • Place of Presentation: 甲府
• [Presentation] 化膿性脊椎炎高齢者症例の特徴
  • Author(s): 安原隆雄、高橋雄一、土方保和、久壽米木亮、小川浩一、西田憲記
  • Organizer: 第48回日本脊髄障害医学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Improvement of surgical technique and outcome in re-operation for subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS)
  • Author(s): Agari T, Kondo A, Shinko A, Sasada S, Sasaki T, Wakamori T, Kameda M, Yasuhara T, Date I
  • Organizer: The 9th Scientific Meeting for the Asian Australasian Society of Stereotactic and Functional Neurosurgery (AASSFN 2014)
  • Place of Presentation: Shanghai, China
• [Presentation] The long-term results of subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's disease
  • Author(s): Sasaki T, Agari T, Shinko A, Sasada S, Wakamori T, Kondo A, Kameda M, Yasuhara T, Date I
  • Organizer: The 9th Scientific Meeting for the Asian Australasian Society of Stereotactic and Functional Neurosurgery (AASSFN 2014)
  • Place of Presentation: Shanghai, China
• [Presentation] Cognitive functions in patients with Parkinson's disease before deep brain stimulation of the-subthalamic nucleus
  • Author(s): Wakamori T, Agari T, Kondo A, Shinko A, Sasada S, Sasaki T, Kameda M, Yasuhara T, Date I
  • Organizer: The 9th Scientific Meeting for the Asian Australasian Society of Stereotactic and Functional Neurosurgery (AASSFN 2014)
  • Place of Presentation: Shanghai, China
• [Presentation] 視床下核刺激療法と認知機能─手術精度と認知機能の関連─
  • Author(s): 佐々木達也、上利 崇、新光阿以子、佐々田晋、若森孝彰、近藤聡彦、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: 第53回日本定位・機能神経外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 難治性振戦に対するfiber tractography (DTI-FT) を用いた定位脳手術
  • Author(s): 佐々田晋、上利 崇、丸尾智子、西廣真吾、佐々木達也、新光阿以子、若森孝彰、近藤聡彦、亀田雅博、安原隆雄、衣笠和孜、伊達 勲
  • Organizer: 第53回日本定位・機能神経外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] パーキンソン病モデルラットに対する脊髄刺激による神経保護効果─神経栄養因子・成長因子の検討─
  • Author(s): 新光阿以子、上利 崇、安原隆雄、亀田雅博、近藤聡彦、佐々木達也、佐々田晋、佐藤顕一郎、竹内勇人、若森孝彰、伊達 勲
  • Organizer: 第53回日本定位・機能神経外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 視床下核刺激療法前後におけるパーキンソン病患者の認知機能評価
  • Author(s): 若森孝彰、上利 崇、近藤聡彦、西廣真吾、新光阿以子、佐々田晋、佐々木達也、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲
  • Organizer: 第53回日本定位・機能神経外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 成長ホルモン産生性下垂体腺腫手術における術中画像支援の有効性
  • Author(s): 黒住和彦、亀田雅博、安原隆雄、伊達 勲、稲垣兼一、大塚文男
  • Organizer: 第76回岡山内分泌同好会
  • Place of Presentation: 岡山
• [Presentation] 成長ホルモン産生性下垂体腫瘍に対する神経内視鏡単独手術と術中画像支援の有用性
  • Author(s): 黒住和彦、亀田雅博、安原隆雄、稲垣兼一、大塚文男、伊達 勲
  • Organizer: 第24回日本間脳下垂体腫瘍学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] ラット一過性中大脳動脈閉塞モデルに対するGLP-1受容体作動薬リラグルチド投与の効果
  • Author(s): 佐藤顕一郎、亀田雅博、安原隆雄、上利 崇、王 飛霏、Judith Tayra 、新光阿以子、若森孝彰、豊嶋敦彦、竹内勇人、馬場胤典、松前光紀、伊達 勲
  • Organizer: 第13回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 経動脈的骨髄幹細胞移植の移植時期による治療効果の違い─一過性脳虚血モデルラットを用いた検討─
  • Author(s): 豊嶋敦彦、安原隆雄、亀田雅博、竹内勇人、佐藤顕一郎、佐々木達也、佐々田晋、新光阿以子、上利 崇、伊達 勲
  • Organizer: 第39回日本脳卒中学会総会：STROKE 2014
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 高齢者外傷性腰椎椎体骨折に対する経皮的椎弓根スクリュー固定術
  • Author(s): 守本 純、安原隆雄、佐々田晋、眞鍋博明、三好康之、伊達 勲
  • Organizer: 第37回日本脳神経外傷学
  • Place of Presentation: 東京