2014 Fiscal Year Annual Research Report
血管内皮機能不全分子GRK2の制御機構に関する分子薬理的解析
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25870258
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
田口 久美子 星薬科大学, 薬学部, 助教 (20600472)
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2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 血管内皮機能不全 / GRK２ / 分子薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病は遺伝的素因と環境素因が複雑に絡み合い、多くの疾患を合併している場合が多く、これら疾患に共通した病理学的特徴は、血管障害であることが知られている。
申請者は、本研究において、GRK2(G-protein coupled receptor kinase 2) が血管内皮機能障害を引き起こし、または進展させていく機序を明らかにし、GRK2自身もしくはGRK2活性抑制分子を標的とした糖尿病性合併症の治療薬開発へと展開するための研究基盤を確立することを目指している。本年度は培養細胞実験系を用いてGRK2とインスリンシグナルについて検討した。さらに、GRK2の臨床応用を見据えたex vivo実験に取り組んだ。その結果、以下の結果を得ることができた。
ヒト血管内皮細胞(HUVEC; ヒト臍帯静脈内皮細胞)を用いた培養細胞実験系にて、GRK2/β-arrestin 2経路とinsulin誘発Akt/eNOS経路の関係について検討した。本実験において、高glucose・高insulin処置下72時間後にGRK2活性が上昇し誘導されることが明らかとなった。さらに、この時insulin刺激により作動するAkt/eNOS経路を介したNO産生は抑制された。しかしながら、GRK2を抑制することにより改善された。同様に、ERK1/2の活性もみられ、GRK2抑制により改善している。以上の結果から、高glucose・高insulin状態を呈した環境下では、血管内皮細胞においてGRK2が負の因子として働き、Akt/eNOS経路やERK1/2経路を抑制もしくは促進させることで、血管内皮機能障害を増悪させていることが明らかとなった。
この結果をもとに、自然発症2型糖尿病モデルob/obマウスにGRK2siRNA投与を試みた。本実験において、ob/obマウスの胸部大動脈における血管内皮機能障害は劇的に改善された。さらに、今回全身投与を試みたことにより、糖代謝や脂質代謝の改善もみられたことから、現在、様々な臓器について検討中である。しかしながら、GRK2の抑制が血管内皮障害の治療戦略となりえることが示唆されたと考えられる。
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