2014 Fiscal Year Research-status Report
小細胞肺癌における個別化医療を目指して：アムルビシン治療バイオマーカーの解明
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25870610
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
高桑 修 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10647332)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アムルビシン / 肺癌 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、近年既治療小細胞肺癌に対する中心的治療薬になりつつあるAmrubicin (AMR)について、その薬剤排泄や代謝に関わる遺伝子多型の検討から、効果や副作用予測バイオマーカーを同定し、安全性、有効性に優れた治療戦略の構築を目指すことを目標に立案した。具体的な目標は以下の通り。 1. AMRおよびAMRの活性代謝物であるAmrubicinol（AMR-OH）の血中濃度から薬物パラメーターを評価し、臨床成績の関連および薬物動態を規定するバイオマーカーを明らかにする。 2. AMRの代謝や排泄に関与するSNPsを解析し、効果や副作用に関連するSNPsを明らかにする。 3. 個別化医療にむけてのバイオマーカーの機能や具体的な応用方法を解析する。
研究初年の平成25年度には、AMR治療症例の臨床経過をレトロスペティブに検討しAMRの薬理作用との関連が報告されている一塩基多型（SNPs）との関連性を検討した。その結果、主要な薬剤排泄ポンプの一つであるP-glycoprotein（ABCB1）のC3435Tの遺伝子型のCCを有する症例では他の遺伝子型と比べ重篤な好中球減少率の頻度が高いことを見出した（O. Takakuwa et. al. Anticancer Res. 2015）。
平成26年度にはAMRの薬物パラメーターと臨床成績との関連を検討した。その結果、AMR-OHのAUC値と好中球減少の程度に有意な負の相関を認め、好中球減少の程度がAMR-OHのAUC値に規定されることを確認した。このAMR-OH値の個人差に関して、臨床的な規定要因を検討したが明らかなものは見出せなかった。また、ABCB1の遺伝子多型に関しても、AMR-OHのAUC値の予測因子としての関連性は認めず、AUC値の個人差を規定する要因やC3435T-SNPが好中球減少に関与するメカニズムについて更に研究をすすめる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今回の研究計画としては、以下の目標を挙げて立案した。1. AMRおよびAMRの活性代謝物であるAmrubicinol（AMR-OH）の血中濃度から薬物パラメーターを評価し、臨床成績の関連および薬物動態を規定するバイオマーカーを明らかにする。 2. AMRの代謝や排泄に関与するSNPsを解析し、効果や副作用に関連するSNPsを明らかにする。 3. 個別化医療にむけてのバイオマーカーの機能や具体的な応用方法を解析する。
研究初年（平成25年度）では、AMR治療症例の臨床経過をレトロスペティブに検討しAMRの薬理作用との関連が報告されているSNPsとの関連性を検討した。その結果、薬剤排泄ポンプの一つであるABCB1のSNPsとの関連において、C3435Tの遺伝子型としてのCCを有する症例では他の遺伝子型と比べ重篤な好中球減少率の頻度が高いことを見出した。平成26年度には、まずAMRおよびAMR-OHの薬物パラメーターと臨床成績との関連を検討した。その結果、AMR-OHのAUC値と好中球減少の程度に有意な負の相関を認め、好中球減少の程度がAMR-OHのAUC値に規定されることを確認することができた。一方、AMR-OHのAUC値とAMRの治療効果については関連性を認めなかった。AMR-OHのAUC値が高いと好中球減少のリスクが高まる一方で臨床的な効果にはつながらない結果であり、AMRにおける個別化医療につながる結果と考えている。
これらの結果を1. 2. の目標に照らし合わせ、一定の結果を得られていると考えているが、当初計画した2年間での研究完結にはいたっておらず「やや遅れている」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまでの研究でABCB1-SNPsが好中球減少の程度の予測マーカーとなりえること、AMR治療の好中球減少にはAMR-OHのAUC値が関与することを明らかとした。このAMR-OHのAUC値は同容量での治療においても個人差が大きい結果であり、この個人差が生じるメカニズムの解明が個別化医療に結びつくと考える。これまでの検討では、ABCB1の遺伝子多型とAMR-OHのAUC値の予測因子としての関連性は認めておらず、他のSNPsを含め検討していきたいと考えている。また、AMR-OHの血中濃度が好中球減少に関与するメカニズムについても未だ明らかにはされておらず、薬剤取り込みポンプや代謝酵素などに着目して研究を継続する予定である。
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| Causes of Carryover |
臨床アウトカムに関連するSNPsの検討において、当初から着目していたABCB1の遺伝子多型と骨髄抑制の程度との関連を明らかにできた。そのため、関連するSNPsが明らかにできない場合に予定していた網羅的解析の実施は見送ることができた。また、AMR薬剤濃度測定との関連についても20例で関係性を判断することができた。そのため、当初予定していた遺伝子多型解析に係る費用や薬剤濃度測定関連費に変更が生じ未使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
AMRの血中濃度に関与しうる新規メカニズムの解明や、ABCB1以外の遺伝子多型の関与についても研究を継続する予定である。また、これまでの研究成果の発表、報告も引き続き行っていく。
次年度の使用内容：設備費：300、消耗品：600、国内旅費：100、海外旅費：400、論文関連費：100 （単位：千円）
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] ABCB1 polymorphism as a predictive biomarker for amrubicin-induced neutropenia2014
Author(s)
Takakuwa O, Oguri T, Uemura T, Kunii E, Nakao M, Hijikata H, Kawaguchi Y, Ohkubo H, Takemura M, Maeno K, Niimi A.
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Journal Title
Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
Volume: 34
Pages: 3517-3522
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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