小細胞肺癌における個別化医療を目指して：アムルビシン治療バイオマーカーの解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25870610
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 高桑 修 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10647332)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アムルビシン / SNP / 小細胞肺癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、近年既治療小細胞肺癌に対する中心的治療薬になりつつあるAmrubicin（AMR）について、その薬剤排泄や代謝に関わる遺伝子多型の検討から、効果や副作用予測バイオマーカーを同定し、安全性、有効性に優れた治療戦略の構築を目指すことを目標に立案した。
平成25年度には、AMR治療所王例の臨床経過をレトロスペクティブに検討しAMRの薬理作用との関連が報告されているSNPsとの関連性を検討した。その結果、主要な薬剤排泄ポンプの一つであるP-glycoprotein（ABCB1）のC3435Tの遺伝子型のCCを有する症例では他の遺伝子型と比べ重篤な好中球減少率の頻度が高いことを見出した。平成26年度にはAMRの薬物パラメーターと臨床成績との関連を検討した。その結果、AMR-OHのAUC値には同量の投与であっても個人差が大きく、AMR-OHのAUC値と好中球減少の程度に有意な負の相関を認める結果を得たが、AUC値を規定する因子を見出すことはできなかった。
このため研究期間を1年延長し、AMRの薬理作用に関与する新たな因子の解明に取り組んだ。AMRと同じアントラサイクリン系抗癌剤であるDoxorubicin（DTX）は薬剤取り込みポンプであるorganic cation transporter（OCT）の器質であり、OCT-6の責任遺伝子であるSLC22A16のSNPsが基質薬剤の臨床アウトカムの関連することが複数報告されている。そこでAMRの薬理作用に関するOCTの関与について肺癌細胞株を用いて基礎的に検討した。その結果、SLC22A16のSNPがwild-typeの細胞株ではvariant typeに比べてSLC22A16の遺伝子発現量が高く、AMR-OHに対する感受性が高い傾向であった。OCT-6はAMRおよびAMR-OHを基質とし同薬の薬理作用に関与している可能性が考えられる。現在同遺伝子をknock-outした細胞株の樹立中であり、AMRとOCT6と関係性について更に検討を継続する予定である。