2014 Fiscal Year Annual Research Report
健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的・発展的研究
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26000012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370)
岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30557236)
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70392529)
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| Project Period (FY) |
2014-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 細胞内シグナル伝達 / 生体分子医学 / 健康長寿 / アディポネクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
地球上の全ての生物の進化は、飢餓や低栄養に対する適応の歴史であり、生物の寿命はこれらの環境因子によって規定されてきた。実際、低栄養やそれに伴う免疫力の低下、感染症がヒトの死亡の主因を占めていた。ところが20世紀後半より、歴史上経験のない過栄養の時代を迎え、その過栄養が生活習慣病などの疾患を引き起こし、寿命短縮の原因になっている。このような短期間の劇的な栄養・環境の変化によってもたらされる問題の抜本的解決には、様々な栄養・環境状態における生物の普遍的生命現象の根源の俯瞰的解明と、その破綻メカニズムの理解が不可欠である。
本研究課題では、健康長寿のための普遍的代謝経路の解明とその実現への方法論を確立することを目的とする。
1、寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。 : 炭水化物、タンパク質、脂質の割合は一定とした上で、カロリー制限を行ったマウスについて、寿命の検討を継続している。様々な栄養素負荷を行い、代謝パラメータ及び寿命の検討や、寿命・代謝関連臓器におけるメタボローム解析を行い、関連する生物学的反応や代謝調節機構の同定を進めた。
2、健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。 : AdipoR活性化低分子化合物(AdipoRon)とAdipoRの各種遺伝子改変マウスを用い、AMPK/SIRT1依存的・非依存的な健康長寿を制御する普遍的シグナルの同定に着手した。
3、代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。 : AdipoRonをリード化合物とし、in vitroでR1及びR2それぞれに特異性・有効性の高いものをさらに選抜するためにスクリーニングを行い、候補化合物について、生体内での病態改善効果を評価した。また、ヒトAdipoR有効性検証モデルとして、解析十分量のヒトAdipoR発現マウスの作製を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時、予定していた研究項目((1)寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。(2)健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。(3)代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。)のうち、それぞれ平成26年度に予定していた計画内容については、当初の計画通り進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。
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[Journal Article] Visceral, subcutaneous abdominal adiposity and liver fat content distribution in normal glucose tolerance, impaired fasting glucose and/orimpaired glucose tolerance.2015
Author(s)
Borel AL, Nazare JA, Smith J, Aschner P, Barter P, Van Gaal L, …, Kadowaki T, Ross R, Brulle-Wohlhueter C, Alméras N, Haffner SM, Balkau B, Després JP for the INSPIRE ME IAA investigators :
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Journal Title
Int. J. Obes. (Lond)
Volume: 39
Pages: 495-501
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A genome-wide association study identifies PLCL2 and AP3D1-DOT1L-SF3A2 as new susceptibility loci for myocardial infarction in Japanese.2015
Author(s)
Hirokawa M, Morita H, Tajima T, Takahashi A, Ashikawa K, Miya F, Shigemizu D, Ozaki K, Sakata Y, Nakatani D, Suna S, Imai Y, …, Kadowaki T, Nakamura Y, Nagai R, Komuro I, Kubo M
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Journal Title
Eur. J. Hum. Genet.
Volume: 23
Pages: 374-380
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians.2015
Author(s)
Hwang JY, Sim X, Wu Y, Liang J, Tabara Y, Hu C, Hara K, Tam CH, Cai Q, Zhao Q, Jee S, …, Kadowaki T, Jia W, Miki T : Qi L, Tai ES, Mohlke KL, Han BG, Cho YS, Kim BJ
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Journal Title
Diabetes
Volume: 64
Pages: 291-298
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analog, on insulin resistance in patients with type 2 diabetes.2015
Author(s)
Katsuyama H, Kubota N, Kubota T, Haraguchi M, Obata A, Takamoto I, Shigematsu K, Miyata T, Ueki K, Kadowaki T
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Journal Title
Diabetol. Int.
Volume: 6
Pages: 39-45
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Expression, purification, crystallization, and preliminary X-ray crystallographic studies of the human adiponectin receptors, AdipoRl and AdipoR22015
Author(s)
Tanabe H,..., Iwata S, Okada-Iwabu M, Iwabu M,..., Yamauchi T, Kadowaki T, and Yokoyama S
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Journal Title
J. Struct. Funct. Genomics
Volume: 16
Pages: 11-23
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1 β in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus2014
Author(s)
Awazawa M, Futami T, Sakada M, Kaneko K, Ohsugi M, Nakaya K, Terai A, Suzuki R, Koike M, Uchiyama Y, Kadowaki T, Ueki K
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 34
Pages: 1290-1299
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic (VMH) lesions increases adiponectin production and release2014
Author(s)
Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S
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Journal Title
Diabetes
Volume: 63
Pages: 1637-1648
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evil defines leukemia-initiating capacity and tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia2014
Author(s)
Sato T, Goyama S, Kataoka K, Nasu R, Tsuruta-Kishino T, Kagoya Y, Nukina A, Kumagai K, Kubota N, Nakagawa M, Arai S, Yoshimi A, Honda H, Kadowaki T, Kurokawa M
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Journal Title
Oncogene
Volume: 33
Pages: 5028-5038
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sirtuinl Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes2014
Author(s)
Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ethnic Differences in Insulin sensitivity, Beta-cell Function, and Hepatic Extraction between Japanese and Caucasians : A Minimal Model Analysis2014
Author(s)
Møller JB, Dalla Man C, Overgaard RV, Ingwersen SH, Tornøe CW, Pedersen M, Tanaka H, Ohsugi M, Ueki K, Lynge J, Vasconcelos NM, Pedersen BK, Kadowaki T, Cobelli C
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Journal Title
J. Clin. Endocrinol. Metab.
Volume: 99
Pages: 4273-4280
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Silent myocardial ischaemia in patients with diabetic retinopathy2014
Author(s)
Ohtomo K, Shigeeda T, Hirose A, Ohno T, Kinoshita O, Fujita H, Ando J, Nagai R, Takamoto S, Kadowaki T, Kato S
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Journal Title
Acta Ophthalmol
Volume: 92
Pages: e492-493
DOI
Peer Reviewed
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