2018 Fiscal Year Annual Research Report
健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的・発展的研究
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26000012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授
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| Project Period (FY) |
2014 – 2019
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| Keywords | 糖尿病 / 細胞内シグナル伝達 / 生体分子医学 / 健康長寿 / アディポネクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
地球上の全ての生物の進化は、飢餓や低栄養に対する適応の歴史であり、生物の寿命はこれらの環境因子によって規定されてきた。実際、低栄養やそれに伴う免疫力の低下、感染症がヒトの死亡の主因を占めていた。ところが20世紀後半より、歴史上経験のない過栄養の時代を迎え、その過栄養が生活習慣病などの疾患を引き起こし、寿命短縮の原因になっている。このような短期間の劇的な栄養・環境の変化によってもたらされる問題の抜本的解決には、様々な栄養・環境状態における生物の普遍的生命現象の根源の俯瞰的解明と、その破綻メカニズムの理解が不可欠である。本研究課題では、健康長寿のための普遍的代謝経路の解明とその実現への方法論を確立することを目的とする。
1、寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。摂取カロリーの最適な「量」と「質」の結果を組み合わせ、炭水化物、タンパク質、脂質の割合を変動させ、寿命効果を検討した。前年度の結果に加え、様々な栄養条件下での寿命関連臓器や代謝関連臓器における生物学的反応やその代謝調節機構を明らかにし、健康長寿に最適な摂取カロリーバランスと、栄養シグナルを総合的に解析した(論文投稿準備中)。2、健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。これまでに得られた栄養シグナルと長寿シグナルの結果を統合的に解析した。前年度作製の遺伝子改変マウスを用い、その代謝調節メカニズムや寿命解析を行った。3、代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。作製したヒトAdipoR発現マウスにAdipoR活性化低分子化合物を投与し、抗生活習慣病効果を検討した。前年度の結果に加え、ヒトへの効果、有効性を検討し、臨床に向けての基盤となるデータを取得した(論文投稿中)。マウスへの安全性試験等が終了し、開発候補品となる化合物の取得に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時、予定していた研究項目((1)寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。(2)健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。(3)代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。)のいずれの研究項目についても、それぞれ平成30年度に予定していた計画内容について、おおむね当初の計画通り進展している。全ての研究項目において、その成果について、論文投稿中および論文投稿準備中の段階のものが複数あり、順調に進展している。本年度途中、栄養・寿命に未関係と予想していた分子群および栄養条件が、寿命に関連する重要な分子および条件となり得ることが判明し、研究遂行上、これを踏まえて寿命解析評価を行うことが必要不可欠となったことから、様々な栄養条件下でのマウスの寿命解析、新規分子遺伝子改変マウスの寿命解析を追加で行う必要が生じ、繰越申請し、承認された。追加解析を含め、順調に継続・進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成し、おおむね当初の計画に沿って順調に進展してきた。さらに、研究遂行上、世界初の重要な知見であり、直ちに開始した関連マウスの寿命解析の追加解析について、今後、推進する計画としている。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、各研究者の実験の精度の向上とスピードアップ、解析の効率化を図り、目的を早期に達成したいと考えている。現在、追加解析について順調に進行中であり、今後、継続することにより、さらなる研究成果の取得と論文化を目指す。追加解析推進の結果、当初予定していた目的の達成度の重要性が高まるものと期待される。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population.2019
Author(s)
Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, Kanai M, Hosoe J, Shojima N, Hozawa A, Kadota A, (他20名), Kamatani Y, Horikoshi M, Yamauchi T, Kadowaki T
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Journal Title
Nature Genetics
Volume: 51
Pages: 379-386
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hepatic Sdf211 controls proper response to feeding-induced ER stress and regulates metabolism.2019
Author(s)
Sasako T, Ohsugi M, Kubota N, Itoh S, Okazaki Y, Terai A, Kubota T, (他13名), Tobe K, Asahara H, Koike K, Kadowaki T, Ueki K
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 947
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The RNA methyltransferase complex of WTAP, METTL3, and METTL14 regulates mitotic clonal expansion in adipogenesis.2018
Author(s)
Kobayashi M, (他9名), Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 38
Pages: e00116-18
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Downregulation of macrophage Irs2 by hyperinsulinemia impairs IL-4- indeuced M2asubtype macrophage activation in obesity.2018
Author(s)
Kubota T, Inoue M, Kubota N, Takamoto I, Mineyama T, Iwayama K, Tokuyama K, Moroi M, Ueki K, Yamauchi T, Kadowaki T
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 9
Pages: 4863
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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