2019 Fiscal Year Annual Research Report
プロテアソーム : 動作原理の解明と生理病態学研究
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26000014
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Principal Investigator |
田中 啓二 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 理事長
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| Project Period (FY) |
2014 – 2019
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| Keywords | プロテアソーム / ユビキチン / タンパク質分解 / プロテアソーム顆粒 / RAD23B / 液滴 / メンブレンレスオルガネラ / 液-液相分離 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1、プロテアソーム研究
殆どのユビキチン化基質がシャトル分子によってプロテアソームに運搬・分解されること(Mol Cell 2017)や細胞内にはユビキチンK48-K63分岐鎖が存在してNF-κBのシグナル伝達(Mol. Cell 2016)・タンパク質分解(PNAS 2018)に関与していることを発見した。また細胞内のユビキチン化基質の同定法TR-Tube (PNAS 2017)やユビキチン鎖の長さを測定する手法Ub-ProT (Nat. Commun. 2018)を開発した。最終年度には、高浸透圧ストレスで観察されるプロテアソームの核内顆粒が液-液相分離で形成される液滴であり、タンパク質分解センターとして働くことを見出した(Nature 2020)。
2、生理病態学1 : 分子病態研究
家族性パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物であるPINK1(S/Tキナーゼ)とParkin (ユビキチンE3)による不良ミトコンドリアの品質管理機構を解明した。PINK1がユビキチンキナーゼであり、リン酸化ユビキチンがParkinの活性化因子であること(Nature 2014)、異常ミトコンドリア上のリン酸化ユビキチン鎖がParkin受容体であること(J. Cell Biol. 2015)などを明らかにしてPD発症機構の基本原理を明らかにした。最終年度には、ユビキチン化された不良ミトコンドリアがオートファゴソームに飲み込まれる分子機構の解明に成功した(J. Cell Biol. in press)。
3、生理病態学2 : 分子免疫研究
胸腺プロテアソームによるキラーT細胞の「正の選択」を介したレパトア形成機構の全貌を明らかにした(総説Nat Immunol 2018)。最終年度には、Trans-omics Impact of Thymoproteasomeに成功した(Cell Reports 2018)。
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[Journal Article] Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome.2020
Author(s)
Yasuda, S., * Tsuchiya, S., * Kaiho, A., * Guo, Q., Ikeuchi, K., Endo, A., Arai, N., Ohtake, F., Murata, S., Inada, T., Baumeister, B., Fernandez-Busnadiego, R., Tanaka, K. **, and Saeki, Y. ** (*These authors contributed equally, **Corresponding authors)
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Journal Title
Nature
Volume: 578
Pages: 296-300
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Parkin-mediated ubiquitylation redistributes MITOL/March5 from mitochondria to peroxisomes.2019
Author(s)
Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Kimura, K., Kimura, M., Fujiki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
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Journal Title
EMBO Reports
Volume: 20
Pages: e47728
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trans-omics impact of thymoproteasome in cortical thymic epithelial cells.2019
Author(s)
Ohigashi, I., Tanaka, Y., Kondo, K., Fujimori, S., Kondo, H., Palin, A-C., Hoffmann, V., Kozai, M., Matsushita, Y., Uda, S., Motosugi, R., Hamazaki, J., Kubota, H., Murata, S., Tanaka, K., Katagiri, T., Kosako, H., and Takahama, Y.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 29
Pages: 2901-2916
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural insights into ubiquitin recognition and Ufd1 interaction of Np14.2019
Author(s)
Sato, Y., Tsuchiya, H., Yamagata, A., Okatsu, K., Tanaka, K., Saeki, Y., and Fukai, S.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 10
Pages: 5708
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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