2014 Fiscal Year Annual Research Report
がん免疫病態の個体差の解明とその制御による個別化がん治療の開発
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26221005
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | がん治療 / 個別化治療 / 免疫療法 / 免疫病態 / 免疫制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌や子宮頸癌など各種ヒトがんの腫瘍検体を倫理委員会承認後に収集して、各種T細胞浸潤をパラフィン切片の免疫染色で検討したところ、個人差が大きいことが判明した。また、各種T細胞浸潤と手術・化学療法・放射線治療後の予後とに、T細胞の種類により、正と負の有意な相関が認められ、腫瘍内T細胞浸潤という免疫状態が、腫瘍内T細胞浸潤がその治療効果と相関することが報告されているPD-1/PD-L1阻害療法などのがん免疫療法だけでなく、広くがん治療において臨床的意義をもつ可能性が示唆された。T細胞浸潤の個人差の原因を解明するために、肺癌や子宮頸癌などの腫瘍組織のcDNA マイクロアレイ解析を開始した。さらに肺癌や子宮頸癌など各種がんで、腫瘍浸潤T細胞の機能を検討するために、in vitroで培養して増殖したT細胞のがん細胞や腫瘍抗原の認識の評価を開始した。肺癌では、単純なIL2を用いたin vitro培養法や免疫不全マウスへの移植だけでは、がん細胞を認識するT細胞の確認はできていないが、子宮頸癌では がん細胞で発現が残っているHPVタンパクを認識するT細胞を検出することができ、子宮頸癌では、がん関連ウィルス抗原を認識するT細胞が患者予後に関与する可能性が示された。研究代表者が所有する既存薬も含む化合物ライブラリーを用いて、がん特異的T細胞のがん細胞認識によるサイトカイン産生、およびヒト末梢血リンパ球からのウィルス特異的T細胞誘導を指標としたスクリーニング系を用いて、それらを増強する化合物の同定を試み、複数の候補化合物を見いだした。既知の薬剤の中には、マウス腫瘍モデルへの投与により、がん細胞からの免疫抑制分子の産生抑制や、担がん生体で増える免疫抑制性細胞の阻害等の機序を介して、体内での抗腫瘍T細胞誘導を増強する薬剤が確認され、今後 複合的がん免疫療法に有用である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各種ヒト腫瘍検体の収集は順調に進み、がん種によっては臨床データ連結可能な200症例以上の腫瘍検体が収集できた。これら腫瘍検体を用いた基本的なT細胞等の免疫染色は順調に進み、T細胞の種類によって異なるが、各種がん治療後の患者予後とに、正や負の相関が認められ、今後のさらなる研究が重要であることが示された。したがって、各種ヒトがんでのT細胞腫瘍浸潤の個人差とその臨床的意義の研究の初期段階は順調に進んでいると考えている。多くのT細胞では腫瘍高浸潤と良好な予後の相関が認められるが、その理由を解明するために、腫瘍浸潤T細胞をin vitroで培養して、その機能の検討を始めているが、肺癌では、まだがん特異的なT細胞の検出ができていない。PD-1/PD-L1阻害療法では、T細胞によると考えられる著効例もあるので、症例によっては、抗腫瘍T細胞が腫瘍浸潤している可能性は高いので、培養法に工夫がいる可能性がある。一方、子宮頸癌では、がん細胞が発現するHPVタンパクに対するT細胞が検出されており、腫瘍に浸潤するがん関連ウィルス抗原を認識するT細胞が患者予後に関与する可能性が示され、一定の達成度が得られた。化合物ライブラリーのin vitroスクリーニングでは、T細胞誘導やT細胞によるがん細胞排除を増強する可能性のある候補化合物が複数得られており、初期段階としては順調に進んでいる。また、がん細胞や免疫細胞に作動する多様な機序を介して抗腫瘍T細胞の誘導を増強し得る複数の既存薬のスクリーニングでは、すでに、マウス腫瘍モデルへの投与で、体内での腫瘍抗原特異的T細胞の誘導増強効果が認められており、今後、複合がん免疫療法に用いる薬剤として有用である可能性が示唆され、一定の達成度が得られた。以上のように、本研究は1年目としては、順調に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍浸潤T細胞の臨床的意義の解明では、さらに検体数を増して解析を継続することが重要である。またT細胞浸潤の個人差が生じる原因を追究するために、本年度後半から、cDNAマイクロアレイ解析を開始し、まだ十分な結果が得られていないが、次年度以降、その結果を解析し、T細胞浸潤と正と負に相関する分子の同定により、T細胞浸潤の個人差が起こる原因の解明を目指す。腫瘍浸潤T細胞の抗原特異性やサイトカイン産生能などの機能解析では、肺癌では、単純なin vitro培養法や免疫不全マウスへの腫瘍移植ではがん特異的T細胞の検出ができていない。今後、培養早期でのCD137抗体などを用いた腫瘍特異的T細胞分画の濃縮やエフェクター制御性T細胞を除去する抗CCR4抗体の使用などの各種工夫を試みる予定である。がん反応性T細胞が検出できた場合は、最近、T細胞エピトープになり得るDNA突然変異数と免疫チェックポイント阻害療法後の予後とに相関が報告されているので、全エクソンシークエンスによる突然変異の同定とそれに対する培養T細胞の反応を検討予定である。子宮頸癌ではHPVタンパク特異的T細胞の詳細な解析（T細胞エピトープ、サイトカイン産生能など）を進める予定である。現在までのin vitroスクリーニングでT細胞誘導・機能増強作用をもつ可能性がある候補化合物の詳細な解析を進め、マウス腫瘍モデルを用いたin vivo解析を実施する化合物候補の選定を進める。すでにマウス腫瘍モデルへの投与で体内での抗腫瘍T細胞誘導の増強作用が認められた薬剤に関しては、治療前の腫瘍抗原特異的T細胞の誘導程度が治療効果に重要であることが判明している免疫チェックポイント阻害療法との併用効果を検討予定である。これらの研究成果を統合して、最終的には、個々の患者の免疫状態の評価に基づいた個別化複合がん免疫療法の提案をする予定である。
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[Journal Article] Phase I pilot study of Wilms tumor gene 1 peptide-pulsed dendritic cell vaccination combined with gemcitabine in pancreatic cancer.2015
Author(s)
Mayanagi S, Kitago M, Sakurai T, Matsuda T, Fujita T, Higuchi H, Taguchi J, Takeuchi H, Itano O, Aiura K, Hamamoto Y, Takaishi H, Okamoto M, Sunamura M, Kawakami Y, Kitagawa Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: -
Pages: In Press
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] NUAK2 amplification coupled with PTEN deficiency promote melanoma development via CDK activation.2015
Author(s)
Namiki T, Yaguchi T, Nakamura K, Valencia JC, Coelho SG, Yin L, Kawaguchi M, Vieira WD, Kaneko Y, Tanemura A, Katayama I, Yokozeki H, Kawakami Y, Hearing VJ
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: -
Pages: In Press
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Immunosuppression through constitutively activated NF-κB signalling in human ovarian cancer and its reversal by an NF-κB inhibitor.2014
Author(s)
Nishio H, Yaguchi T, Sugiyama J, Sumimoto H, Umezawa K, Iwata T, Susumu N, Fujii T, Kawamura N, Kobayashi A, Park J, Aoki D, Kawakami Y.
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Journal Title
Br J Cancer.
Volume: 110
Pages: 2965-74
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A phase ΙI study of five peptides combination with oxaliplatin-based chemotherapy as a first-line therapy for advanced colorectal cancer (FXV study).2014
Author(s)
Hazama S, Nakamura Y, Tanaka H, Hirakawa K, Tahara K, Shimizu R, Ozasa H, Etoh R, Sugiura F, Okuno K, Furuya T, Nishimura T, Sakata K, Yoshimatsu K, Takenouchi H, Tsunedomi R, Inoue Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Suzuki N, Yoshino S, Shinozaki H, Kamiya A, Furukawa H, Yamanaka T, Fujita T, Kawakami Y, Oka M.
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Journal Title
J Transl Med.
Volume: 12
Pages: 108
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Predictive Biomarkers for the Outcome of Vaccination of Five Therapeutic Epitope Peptides for Colorectal Cancer.2014
Author(s)
Hazama S, Takenouchi H, Tsunedomi R, Iida M, Suzuki N, Iizuka N, Inoue Y, Sakamoto K, Nakao M, Shindo Y, Kanekiyo S, Tokumitsu Y, Yoshimura K, Maeda N, Maeda K, Maeda Y, Matsui H, Yoshino S, Nakamura Y, Fujita Y, Hamamoto Y, Okamoto M, Fujita T, Kawakami Y, Oka M.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 34
Pages: 4201-4206
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Aberrant Myosin 1b Expression Promotes Cell Migration and Lymph Node Metastasis of HNSCC.Mol2014
Author(s)
Ohmura G, Tsujikawa T, Yaguchi T, Kawamura N, Mikami S, Sugiyama J, Nakamura K, Kobayashi A, Iwata T, Nakano H, Shimada T, Hisa Y, Kawakami Y.
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Journal Title
Cancer Res. Epub ahead of print
Volume: 13
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Prognostic significance of interleukin-8 and CD163-positive cell-infiltration in tumor tissues in patients with oral squamous cell carcinoma.2014
Author(s)
Fujita Y, Okamoto M, Goda H, Tano T, Nakashiro K, Sugita A, Fujita T, Koido S, Homma S, Kawakami Y, Hamakawa H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e110378
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Cancer-induced differential immune-status among patients and it'smodification for effective cancer treatment2014
Author(s)
Kawakami Y, Popivanova B, Nagumo H, Muramatsu R, Shinobu Noji, Xu M, Fujita T, Okamoto M, Sakurai T, Sugiyama J, Hayakawa T, Satomi R, Nishio H, Yaguchi T.
Organizer
Cold Spring Harbor Asia,Frontiers of Immunology in Health and Diseases
Place of Presentation
Suzhou, China
Year and Date
2014-09-04
Invited
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[Book] Cancer Induced Immunosuppression and its Modulation by Signal Inhibitors in “Resistance of cancer cells to CTL-mediated immunotherapy” Eds: Chouaib S and Bonavida B2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Tsubota K, Kinoshita T, Nakaura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
.In Press
Publisher
Springer
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[Book] Development of personalized combination cancer immunotherapy based on the patients’ immune status in “Inflamamtion and immunity in cancer ” Eds:Tsukasa Seya, Keiko Udaka, Misako Matsumoto, Noriyuki Sato2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita , Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
255-266
Publisher
Springer
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