2015 Fiscal Year Annual Research Report
がん免疫病態の個体差の解明とその制御による個別化がん治療の開発
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26221005
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | がん治療 / 個別化治療 / 免疫療法 / 免疫病態 / 免疫制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸がん手術検体を用いて、網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、明確なサブセットに分類でき、術後予後と相関することが明らかとなった。T細胞応答が相対的に強い3サブセットが同定され、そのうちの一つは術後予後が最も良く、DNAミスマッチ修復酵素hMLH1発現が有意に低いマイクロサテライト(MSI)不安定性がんであることが示唆された。このサブセットは抗PD-1抗体治療への反応が極めて高いことが臨床試験で明らかになっている。2番目にT細胞応答が高いサブセットは、やはり術後予後は良いが、hMLH1発現は正常で、抗PD-1抗体が奏効しない可能性が報告されているが、PD-1よりも他の免疫チェックポイント分子の発現が高く、そのうちの一つは抗腫瘍T細胞の抑制作用が確認された。そこで、当該免疫チェックポイント分子に対する抗体の作製を開始し、次年度にマウスモデルでのin vivo作用の検討を予定している。卵巣がんでは、T細胞浸潤が予後と相関することが報告されている漿液性卵巣がんとは異なり、明細胞卵巣がんではT細胞浸潤が有意に低いことが判明した。明細胞卵巣がんはNF-kB依存性に炎症性サイトカインを高産生し、T細胞応答を抑制する可能性が考えられた。ヒト明細胞卵巣がん細胞を免疫不全マウスに移植すると樹状細胞機能が抑制されるが、NF-kB阻害性低分子化合物の投与により樹状細胞機能は回復した。さらにマウス腫瘍モデルを用いたin vivo実験により、NF-kB阻害化合物は抗腫瘍T細胞の誘導を増強し、PD-1/PD-L1阻害剤との併用で高い抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、将来、卵巣がんの免疫療法に利用できる可能性が示された。以上より、本年度は大腸がんと卵巣がんは免疫学的にサブセットに分類できること、サブセットごとに適切な免疫制御の可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、大腸がんの網羅的遺伝子発現解析、および卵巣がんの免疫染色解析により、T細胞浸潤状態などにより免疫学的にサブセット分類できること、それぞれのサブセットに対して、適切な免疫制御が必要である可能性を明らかにすることができた。大腸がんでは２つのサブセットで、異なる免疫チェックポイント阻害剤が有用できる可能性が示された。そのうちの一つでは、新規免疫チェックポイント分子に対する阻害による新規治療の可能性が見いだされ、その検討のために、当該分子に対するモノクローナル抗体の作製を開始した。卵巣がんでは、組織型によってT細胞応答・T細胞腫瘍浸潤が異なること、その原因の一つとして、NF-kB活性化などのがん細胞遺伝子異常が関与する可能性が示された。またNF-kB阻害化合物が免疫制御に有効である可能性が示され、ヒトがん細胞移植マウスモデルとマウス腫瘍モデルでそのin vivo効果、特にPD-1/PD-L1阻害との併用効果が確認された。したがって、前年度の結果と合わせて、複数のがん種において、治療前の免疫状態、特にT細胞の誘導・腫瘍浸潤状態には個人差が存在し、免疫学的にサブセット分類されること、それががん治療に関与すること、サブセットごとに適切な免疫制御の必要性と可能性が示された。すなわち、がん免疫病態の個人差に基づくprecision medicineによる個別化治療、特に免疫チェックポイント阻害を中心とした複合的な治療が重要であることを具体的に提示することができた。今までの研究成果に基づいたモノクローナル抗体の作製や免疫調節性低分子化合物の作用の検討も進んでいる。今後、免疫病態の個人差と治療との関係のより詳細な解析、さらにその原因の追究が必要であるが、現時点では当初の目的に向けて、研究は順調に進捗しており、ほぼ満足できる達成度であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに各種ヒトがんで免疫学的サブセット分類が可能であること、それぞれに適切な免疫制御が必要である可能性を示してきたが、今後、より多くの臨床検体を用いた解析による個人差・サブセットの違いによるがん治療への影響を検証することが必要である。また、サブセットごとに免疫状態が予後と相関する原因を、T細胞の機能解析などにより追究する必要がある。そのためには、より詳細な免疫学的解析、および遺伝子発現・ゲノムDNA解析が必要である。特に、がん細胞のDNA変異由来のネオ抗原が、免疫チェックポイント阻害療法後のがん細胞排除に関与するT細胞の標的として重要である可能性、逆にドライバー変異も含めたがん遺伝子活性化がT細胞応答を抑制する可能性が報告されており、今後、がん細胞ゲノムDNAシークエンスによる遺伝子変異と免疫状態の関係も追究する必要がある。腫瘍浸潤T細胞の機能解析においては、前年度、子宮頸がんでは、がんウィルスHPV反応性の抗腫瘍T細胞の培養・同定に成功したが、他のがんでは、研究に十分な新鮮腫瘍検体の入手も含めて、まだ成功していない。抗体を用いたin vitroでの抗腫瘍T細胞の濃縮や、免疫不全マウスへのヒト腫瘍組織移植による抗腫瘍T細胞の濃縮も試みているがまだ成功していない。今後、さらに工夫をこらして同様な実験を継続予定である。また、並行して実施している免疫調節作用をもつ低分子化合物のスクリーニングとその作用機序の解析実験で、さまざまな免疫調節性化合物が同定されつつあるので、今後、ヒトがん細胞移植マウスモデルやマウス腫瘍モデルを用いて、そのin vivoがん免疫調節作用を検討する必要がある。特に、臨床試験で単独投与でも抗腫瘍効果が認められているPD-1/PD-L1阻害抗体との併用効果の観点から、免疫制御の研究を進展させる予定である。
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[Journal Article] Identification of novel HLA-A*24:02-restricted epitope derived from a homeobox protein expressed in hematological malignancies.2016
Author(s)
Matsushita M , Otsuka Y, Tsutsumida N, Tanaka C, Uchiumi A, Ozawa K, Suzuki T, Ichikawa D, Aburatani H, Okamoto S, Kawakami Y, Hattori Y.
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Journal Title
PLOS ONE.
Volume: 11
Pages: e0146371
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase I pilot study of Wilms tumor gene 1 peptide-pulsed dendritic cell vaccination combined with gemcitabine in pancreatic cancer2015
Author(s)
Mayanagi S, Kitago M, Sakurai T, Matsuda T, Fujita T, Higuchi H, Taguchi J, Takeuchi H, Itano O, Aiura K, Hamamoto Y, Takaishi H, Okamoto M, Sunamura M, Kawakami Y, Kitagawa Y.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106
Pages: 397-406
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Synergistic antiproliferative effect of imatinib and adriamycin in PDGF receptor-expressing osteosarcoma cells.2015
Author(s)
Yamaguchi S, Ueki A, Sugihara E, Onishi N, Yaguchi T, Kawakami Y, Horiuchi K, Morioka H, Matsumoto M, Nakamura M, Muto A, Toyama Y, Saya H, Shimizu T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106
Pages: 875-882
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] PhaseI/II pilot study of peptide-pulsed dendritic cell vaccination in combination with carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma.2015
Author(s)
Fukuda Keitaro, Funakoshi Takeru, Sakurai Toshiharu, Nakamura Yoshio, Mori Mariko, Tanikawa Akiko, Fujita Tomonobu, Taguchi Junichi, Okamoto Masato, Amagai Masayuki, Kawakami Yutaka.
Organizer
ICCIM2015 (19th JACI & 23rd MMCB)
Place of Presentation
東京大学伊藤国際学術センター内伊藤謝恩ホール、東京都文京区
Year and Date
2015-07-09 – 2015-07-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] The High Lymphocytic infiltration of CD+ and Foxp3+ T cell associates with good prognosis in patients with respectable colon cancer.2015
Author(s)
Nakajima Masao, Hazama Shoichi, Inoue Yuka, Matsui Hiroto, Shindo Yoshitaro, Suzuki Nobuaki, Tamesa Takuo, Takeda Shigeru, Ueno Tomio, Yamamoto Shigeru, Yoshino Shigefumi, Fujita Tomonobu, Kawakami Yutaka, Nagano Hiroaki.
Organizer
ICCIM2015 (19th JACI & 23rd MMCB)
Place of Presentation
東京大学伊藤国際学術センター内伊藤謝恩ホール、東京都文京区
Year and Date
2015-07-09 – 2015-07-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] miR-196b and miR-486 are possible predictive biomarkers for the efficacy of the vaccine treatment; from the results of phase I and II studies for metastatic colorectal cancer.2015
Author(s)
Ozasa H, Hazama S, Shimizu R, Etoh R, Inoue Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Suzuki N, Takenouchi H, Tsunedomi R, Iizuka N, Yoshino S, Okuno K, Sugiura F, Fujita Y, Hamamoto Y, Fujita T, Kawakami Y, Nakamura Y, Oka M.
Organizer
2015 ASCO Annual Meeting
Place of Presentation
Chicago,IL, USA
Year and Date
2015-05-29 – 2015-06-02
Int'l Joint Research
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[Book] Immunotherapy of Cancer: An Innovative Treatment Comes of Age2016
Author(s)
Kawakami Y, Popivanova B, Nuchsupha S, Hayakawa T, Nakamura K, Nagumo H, Katano I, Kinoshita t, Tsubota k, Kamijuku h, Kawamura N, Miyazaki J, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Noji S, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
358
Publisher
Springer.
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[Book] Resistance of cancer cells to CTL-mediated immunotherapy2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Tsubota K, Kinoshita T, Nakaura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
351
Publisher
Springer.
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[Book] Inflamamtion and immunity in cancer2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita , Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T.
Total Pages
268
Publisher
Springer.
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[Patent(Industrial Property Rights)] 癌治療剤2015
Inventor(s)
河上裕、谷口智憲、早川妙香、今泉厚
Industrial Property Rights Holder
河上裕、谷口智憲、早川妙香、今泉厚
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
PCT/JP2015/86133
Filing Date
2015-12-24
Overseas
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