2016 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of differential immune status among cancer patients and development of personalized cancer therapy by combining immunomodulation
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26221005
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | がん治療 / 個別化治療 / 免疫療法 / 免疫病態 / 免疫制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト大腸がんではTGF-βも関与する間葉系がん微小環境(TME)優位のサブタイプを同定し、術後予後が最も悪いこと、また大腸がんでは進行とともにTGF-β, VEGF, 腫瘍関連マクロファージ(TAM)、制御性T細胞（Treg）等が関与する免疫抑制が増強してCD8+T細胞の腫瘍浸潤と逆相関することを見いだした。そこでTGF-b遺伝子導入大腸がんを用いたマウスモデルを用いて同様なTMEを構築し、免疫制御を試みたところ、ケモカイン受容体阻害剤がTAMを減少させ、PD-1抗体との併用で強い腫瘍退縮効果を示すことを見いだした。 ヒト肺がんでは、喫煙者が多い扁平上皮がんではCD8+T細胞と術後良好とに正の相関が認められたが、非喫煙腺がんでは、CD8+T細胞浸潤は予後不良と相関することを明らかにした。網羅的遺伝子解析とマルチカラー免疫染色解析により、制御性・機能不全CD8+T細胞の存在が示され、またがん細胞が産生するIL13などのサイトカインがカスケード的にTAMやTregを誘導する可能性が示され、非喫煙肺腺がんで免疫療法が効きにくい原因となることが示された。EGFR変異陽性肺腺がんでは、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により免疫抑制性サイトカイン産生が抑制され、マウス腫瘍モデルでのTKI投与は樹状細胞活性化を介して抗腫瘍T細胞誘導を促進し、PD-L1抗体との併用で治療効果が増強されることを明らかにした。 また、がん細胞、各種免疫細胞（細胞傷害性T細胞、樹状細胞、免疫抑制細胞等）に、それぞれ特徴的に作用する複数の低分子化合物（シグナル転写因子阻害剤、エピジェネティック作動薬、アジュバント、ケモカイン阻害剤、代謝改善薬など）を同定し、その一部はマウス腫瘍モデルを用いて、in vivoでがん免疫抑制環境改善や抗原特異的T細胞増強、さらにPD-1/PD-L1阻害との併用効果を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、ヒト大腸がんの網羅的遺伝子発現解析や免疫染色解析を用いた詳細な解析により、間葉系・免疫抑制的がん微小間葉(TME)が強いサブセットを同定し、その細胞・分子機構の解析、さらにそのサブセットを再現する遺伝子改変大腸がんマウスモデルを用いて、ケモカイン阻害によるTMEの免疫改善とPD-1阻害併用による治療効果を示すことができた。また非喫煙ヒト肺腺がんでは、同様な網羅的遺伝子発現・免疫染色解析により、ユニークなサイトカインやCD8+T細胞が関与する特徴的な免疫抑制環境を明らかにし、マウス腫瘍モデルを用いて、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)による制御の可能性を示した。並行して、in vitroスクリーニングにより、複数の免疫制御低分子化合物の同定に成功し、その一部は、マウス腫瘍モデルにおいて、in vivoでの免疫環境改善作用、抗腫瘍T細胞誘導増強作用、さらにPD-1/PD-L1阻害併用による抗腫瘍効果増強作用を示すことができた。興味深いこととして、当初予想していなかった化合物でがん免疫病態改善作用が見つかり、その解析により、新たにがん免疫病態の解明につながることが判明したことである。 これらの結果は、免疫状態・遺伝子発現により、ヒトがんはサブセットに分類できること（個人差の一つ）、その原因として、がん細胞遺伝子異常に加えて環境因子として喫煙が重要であることが明らかになった。また、それぞれのサブセットでの診断・治療標的候補の同定に成功し、マウス腫瘍モデルを用いて、その制御による治療効果増強作用を示すことができ、本研究目的の出口の一つである個別化・複合免疫療法の可能性を具体的に示すことができた。本研究の成果は、ヒトがん免疫病態の個人差の解明に加えて、診断や治療への臨床応用にも直結し得るので、本研究は順調に進捗していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までに 各種がん（大腸、肺、卵巣、子宮頸、腎、悪性黒色腫など）で、各種免疫細胞の免疫染色と各種臨床情報との相関解析、次に網羅的遺伝子発現解析による詳細な分子機構の解析を実施し、複数のがんで、特に免疫学的な観点からのサブセット分類に成功し、それぞれのサブセットにおける診断・治療標的候補の同定に成功しており、研究は順調に進捗している。現在、その研究の詳細な解析とともに、研究倫理体制が整った大腸がんと肺がんで、ゲノムDNA解析（パッセンジャー・ドライバー突然変異、DNA修復関連遺伝子異常の解析など）を開始しており、今後、さらに詳細ながん細胞遺伝子異常と免疫状態（抗腫瘍T細胞の標的となるネオ抗原やT細胞誘導に関与する分子の欠失、免疫抑制性分子の発現など）と臨床病理因子（各種治療後予後や反応性など）との相関解析を進める予定である。また子宮頸がんでは、腫瘍浸潤T細胞の抗原認識解析が進んでいるが、他のがんでも、新鮮腫瘍組織を用いた免疫解析を可能な範囲で進める予定である。免疫病態を制御する低分子化合物や抗体の候補同定とその機序解明においては、引き続き、各種低分子化合物ライブラリーのin vitroスクリーニング、同定した候補化合物の、マウス腫瘍モデルを用いたin vivo作用とその細胞・分子機構の解明、特にPD-1/PD-L1阻害併用による免疫療法の可能性を検討する予定である。またヒト免疫系制御のin vivo解析を可能にする、ヒト免疫系マウスモデルの開発と利用も試みる予定である。 本研究の継続により、最終的には、ヒトがん免疫病態の個人差の解明、その成果に基づいて、現在の免疫チェックポイント阻害剤の10-20%の奏効率と長期生存率を改善すべく、免疫病態に焦点を当てた研究により同定した診断標的を用いた個別化、治療標的を用いた複合がん免疫療法の開発のための科学的基盤を構築する予定である。
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[Journal Article] Peptide-pulsed dendritic cell vaccine in combination with carboplatin and paclitaxel chemotherapy for stage IV melanoma.2017
Author(s)
Fukuda K, Funakoshi T, Sakurai T, Nakamura Y, Mori M, Tanese K, Tanikawa A, Taguchi J, Fujita T, Okamoto M, Amagai M, Kawakami Y.
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Journal Title
Melanoma Research.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Predictive biomarkers for the efficacy of peptide vaccine treatment: based on the results of a phase II study on advanced pancreatic cancer.2017
Author(s)
Shindo Y, Hazama S, Suzuki N, Iguchi H, Uesugi K, Tanaka H, Aruga A, Hatori T, Ishizaki H, Umeda Y, Fujiwara T, Ikemoto T, Shimada M, Yoshimatsu K, Takenouchi H, Matsui H, Kanekiyo S, Iida M, Koki Y, Arima H, Furukawa H, Ueno T, Yoshino S, Fujita T, Kawakami Y, Nakamura Y, Oka M, Nagano H.
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Journal Title
J Exp Clin Cancer Res.
Volume: 36
Pages: 36
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] MIF maintains the tumorigenic capacity of brain tumor-initiating cells by directly inhibiting p532016
Author(s)
Fukaya R, Ohta S, Yaguchi T, Matsuzaki Y, Sugihara E, Okano H, Saya H, Kawakami Y, Kawase T, Yoshida K, Toda M.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 76
Pages: 2813-2823
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes differs depending on histological type and smoking habit in completely resected non-small-cell lung cancer.2016
Author(s)
Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, Takahata E, Yaguchi T, Tsukamoto N, Kudo-Saito C, Hayashi Y, Kamiyama I, Ohtsuka T, Asamura H, Kawakami Y.
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Journal Title
Ann Oncol.
Volume: 27
Pages: 2117-2123
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Macrophage migration inhibitory factor(MIF) supports the cell proliferation in brain tumor-initiating cells.2016
Author(s)
Shigeki Ohta, Raita Fukaya, Tomonori Yaguchi, Yumi Matsuzaki, Eiji Sugihara, Hideyuki Saya, Yutaka Kawakami, Takeshi Kawase, Kazunari Yoshida, Masahiro Toda, Hideyuki Okano.
Organizer
ESGCT and ISSCR COLLABORATIVE Congress 2016
Place of Presentation
Florence(ITALY)
Year and Date
2016-10-18 – 2016-10-21
Invited
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[Presentation] Immunogenesity of Novel Antigen Expressed in Leukemia Stem Cells.2016
Author(s)
Koji Ozawa, Maiko Matsushita, Shinya Yokoe, Saori Kanchi, Daiju Ichikawa, Eri Matsuki, Masatoshi Sakurai, Daiki Karigane, Hidenori Kasahara, Yutaka Kawakami, Shinichiro Okamoto, Yutaka Hattori.
Organizer
The 5thJCA-AACR Special Joint Conference
Place of Presentation
Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort(千葉県浦安市)
Year and Date
2016-07-13 – 2016-07-15
Int'l Joint Research
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[Presentation] Macrophage migration inhibitory factor(MIF) supports the cell proliferation in brain tumor-initiating cells.2016
Author(s)
Shigeki Ohta, Raita Fukaya, Tomonori Yaguchi, Yumi Matsuzaki, Eiji Sugihara, Hideyuki Saya, Yutaka Kawakami, Takeshi Kawase, Kazunari Yoshida, Masahiro Toda, Hideyuki Okano.
Organizer
The 41stNaito Conference
Place of Presentation
Chateraise Gateaux Kingdom SAPPORO(北海道札幌市)
Year and Date
2016-07-05 – 2016-07-08
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[Presentation] Novel biomarkers for immunotherapy: from the results of phase I and II study of five therapeutic peptides for advanced colorectal cancer2016
Author(s)
Shoichi Hazama, Norihiro Tanaka, Yuka Inoue, Shinsuke Kanekiyo, Yoshitaro Shindo, Nobuaki Suzuki, Shigeru Takeda, Tomio Ueno, Shigeru Yamamoto, Shigefumi Yoshino, Yusuke Nakamura, Fumiaki Sugiura, Kiyotaka Okuno, Tomonobu Fujita, Yutaka Kawakami, Hiroaki Nagano
Organizer
2016ASCO Annual Meeting
Place of Presentation
McCormick Place, Chicago(USA)
Year and Date
2016-06-03 – 2016-06-07
Int'l Joint Research
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