2016 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenicな免疫記憶の形成と維持機構の解明
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26221305
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
中山 俊憲 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | アレルギー・ぜんそく / 感染症 / 免疫学 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症局所への炎症細胞浸潤に重要な役割を果たすCD69分子のリガンドであるミオシン軽鎖9/12（Myl9/12）の同定に成功した(Science Immunology 2016)。Myl9/12は、肺などの炎症組織の血管の内側でネット様構造を形作り(Myl9 nets)、CD69を発現した病原性免疫細胞を炎症組織内へ誘導するプラットフォームとして働くと考えられる(CD69-Myl9/12システムと命名)。また、好酸球性副鼻腔炎の病態生理に記憶型Pathogenic Th2細胞が深く関与していることを、患者鼻腔内ポリープおよび末梢血を用いた解析から明らかにした（Science Immunology 2016）。
これまでの研究成果をまとめて、「慢性のTh1/Th2病と呼ばれる病態は、Th1/Th2細胞のアンバランスで起こるのではなく、免疫記憶細胞が生体内でできる際に特別な環境下で出現する記憶型Pathogenic Th1/2/17細胞に因る」という新たなコンセプトを提唱した(Ann. Rev. Immunol 2017)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本申請研究では、免疫学領域で残されている一大テーマである免疫記憶（immunological memory）の形成と維持の分子機構に関するプリンシプルを明らかにする目的で研究を遂行している。今年度は、炎症局所への炎症細胞浸潤に重要な役割を果たすCD69分子のリガンドが不明であったため、骨髄の血管内皮細胞の溶出タンパク質を用いて、リコンビナントCD69によるプルダウン法とプロテオミクス解析で検索を行った。その結果、CD69リガンド分子であるミオシン軽鎖9/12（Myl9/12）の同定に成功した(Hayashizaki et al. Science Immunology 2016)。Myl9/12は、肺などの炎症組織の血管の内側でネット様構造を形作り(Myl9 nets)、CD69を発現した病原性免疫細胞を炎症組織内へ誘導するプラットフォームとして働くと考えられる(CD69-Myl9/12システムと命名)。このCD69-Myl9/12システムは、病原性免疫細胞が炎症組織へ集まる際の新規メカニズムであり、慢性炎症疾患の有効な治療ターゲットになることが期待される。なお、本研究内容は、NHK朝のニュースに取り上げられるとともに、全国紙の新聞報道にも取り上げられた。また、これまでの研究成果をまとめて、「慢性のTh1/Th2病と呼ばれる病態は、Th1/Th2細胞のアンバランスで起こるのではなく、免疫記憶細胞が生体内でできる際に特別な環境下で出現する記憶型Pathogenic Th1/2/17細胞に因る」という新たなコンセプトを提唱した(Ann. Rev. Immunol 2017)。
以上、着実な研究進展および研究成果の発表が認められており、おおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1-（i）IL-33/ST2による記憶Th2細胞のPathogenicity誘導に関する解析:IL-33による記憶Th2細胞の活性化、増殖、生存維持などを解析する。マウス肺に局在するIL-33受容体陽性記憶型Th2細胞とステロイド抵抗性について解析を進める。また、IL-33/ST2の下流のシグナル伝達分子を同定する。1-（ii）Pathogenicityを担う機能分子を同定:現在までに、IL-33によって発現誘導される新規機能分子であるAmphiregulinを同定している。平成29年度以降は、生体内におけるAmphiregulinによる病原性誘導機構の解析を行う。具体的には、慢性好酸球性炎症肺におけるAmphiregulinの標的細胞に焦点をあて、標的細胞におけるAmphiregulinの作用機序について解析を進める。さらに、細胞内脂質代謝の酵素分子ACC1に注目した解析を行う。
２．ポリコーム及びトライソラックス分子群による記憶Th細胞の機能変換・維持機構に関する解析:平成29年度以降は、これまでの解析から得られた知見をもとに記憶Th細胞における機能発現の新規制御機構について、解析をすすめる。
３．記憶Th細胞の形成と維持を担う環境因子（場）の解明;現在、OVA以外の自然暴露しうる各種抗原刺激（カビ抗原、ハウスダスト抗原等）によるiBALTの形成および誘導される記憶Th細胞の病態形成への関与について解析を進めている。また、抗CD69抗体、抗Myl9/12抗体の炎症阻害メカニズムの解明を行う。具体的には、① 生体内Myl9/12の発現細胞の同定、抗CD69抗体によるターゲット細胞についての解析、② 炎症に伴うMyl9/12の微小血管内の発現機序の詳細解析、抗CD69抗体によるターゲット細胞に関するin vivo実験、を計画している。
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[Journal Article] Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells2016
Author(s)
Hosokawa, H., Tanaka, T., Endo, Y., Kato, M., Shinoda, K., Suzuki, A., Motohashi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K. I., and Nakayama, T.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 7
Pages: 11289(1-10)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Thy1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation2016
Author(s)
Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 113
Pages: E2842-E2851
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Bach2-Batf interactions control Th2-type immune response by regulating the IL-4 amplification loop2016
Author(s)
Kuwahara, M., Ise, W., Ochi, M., Suzuki, J., Kometani, K., Maruyama, S., Izumoto, M., Matsumoto, A., Takemori, N., Takemori, A., Shinoda, K., Nakayama, T,, Ohara, O., Yasukawa, M., Sawasaki, T., Kurosaki, T., and Yamashita, M,
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Journal Title
Nat.Commun.
Volume: 7
Pages: 12596(1-13)
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Timing and duration of MHC I positive selection signals are adjusted in the thymus to prevent lineage errors2016
Author(s)
Kimura, M. Y., Thomas, J., Tai, X., Guinter, T. I., Shinzawa, M., Etzenperger, R., Li, Z., Love, P., Nakayama, T., and Singer, A.
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Journal Title
Nat. Immunol.
Volume: 17
Pages: 1415-1423
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated inductions of PPARγ directs early activation of T cells2016
Author(s)
Angela, M., Endo, Y., Asou, H. K., Yamamoto, T., Tumes, D. J., Tokuyama, H., Yokote, K., and Nakayama, T.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 7
Pages: 13683(1-15)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Specific niches for lung-resident memory CD8+ T cells at the site of tissue regeneration enable CD69-independent maintenance2016
Author(s)
Takamura, S., Yagi, H., Hakata, Y., Motozono, C., McMaster, S. R., Masumoto, T., Fujisawa, M., Chikaishi, T., Komeda, J., Itoh, J., Umemura, M., Kyusai, A., Tomura, M., Nakayama, T., Woodland, D. L., Kohlmeler, J. E., and Miyazawa, M.
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Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 213
Pages: 3057-3073
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation2016
Author(s)
Hayashizaki, K., Kimura, M. Y., Tokoyoda, K., Hosokawa, H., Shinoda, K., Hirahara, K., Ichikawa, T., Onodera, A., Hanazawa, A., Iwamura, C., Kakuta, J., Muramoto, K., Motohashi, S., Tumes, D. J., Iinuma, T., Yamamoto, H., Ikehara, Y., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
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Journal Title
Sci. Immunol.
Volume: 1
Pages: eaaf9154(1-10)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Tissue fibrosis in eosinophilic chronic rhinosinusitis2017
Author(s)
Morimoto, Y., Hirahara, K., Ichikawa, T., Wada, T., Kumagai, J., Kanno, T., Okano, M., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
Organizer
7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
Place of Presentation
京都大学芝蘭会館(京都府京都市)
Year and Date
2017-03-15 – 2017-03-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Memory type pathogenic Th2 cells in airway inflammation2017
Author(s)
Nakayama, T.
Organizer
The Inaugural Chiba University - UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines: Impact on Mucosal Diseases and Global Health
Place of Presentation
University of California (San Diego, California, USA))
Year and Date
2017-02-21
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] The activation of Type I helper cell and CD8 cells and the expression of ROR molecules in the non-obese diabetes mice2016
Author(s)
Miyamoto, Y., Fujikura, K., Takabayashi, D., Sato, K., Kataoka, Y., Nakayama, T., and Hashimoto, K.
Organizer
第45回日本免疫学会総会・学術集会
Place of Presentation
沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
Year and Date
2016-12-07
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[Presentation] Specific niches for lung-resident memory CD8+ T cells at the site of tissue regeneration enable CD69-independent maintenance2016
Author(s)
Takamura, S., Yagi, H., Motozono, C., Tomura, M., Nakayama, T., and Miyazawa, M.
Organizer
第45回日本免疫学会総会・学術集会
Place of Presentation
沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
Year and Date
2016-12-07
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[Presentation] The Retinoic acid producing dendritic cells and IgA classwich in acute colitis mice2016
Author(s)
Osawa, H., Sawai, R., Kamio, N., Takabayashi, D., Kotera, R., Hasegawa, A., Nakayama, T., and Hashimoto, K.
Organizer
第45回日本免疫学会総会・学術集会
Place of Presentation
沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
Year and Date
2016-12-05
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[Presentation] The IgA production regulated by regulatory T cell and T follicular regulatory cells in acute colitis mice2016
Author(s)
Sawai, R., Osawa, H., Kamio, N., Fujikura, K., Hasegawa, A., Nakayama, T., and Hashimoto, K.
Organizer
45回日本免疫学会総会・学術集会
Place of Presentation
沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
Year and Date
2016-12-05
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[Book] Chronic Inflammation Mechanisms and Regulation2016
Author(s)
Endo, Y., Hirahara, K., Shinoda, K., Iinuma, T., Yamamoto, H., Motohashi, S., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
Total Pages
702(401-415)
Publisher
Springer
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